Rückblick: Meilensteine in der Diabetestherapie

Die Möglichkeiten in der Diabetestherapie sind heute nicht mehr die gleichen wie vor 25 Jahren. Univ.-Prof. Dr. C. Thomas Wascher, Hanusch-Krankenhaus Wien, gibt in einer persönlichen Zusammenstellung einen Überblick über die bedeutendsten Studiendaten und Fortschritte in der Diabetestherapie.

Wenn Sie, liebe Kollegen, diese Zusammenstellung von Studien gelesen haben, werden Sie sich möglicherweise die Frage stellen: Warum finden die Entdeckung und Anwendung von Insulin vor nunmehr 100 Jahren keine Aufnahme in diese Zusammenstellung? Nun, das tun sie hier in dieser Präambel.

Die Entdeckung von Insulin und die erste Behandlung eines an Typ-1-Diabetes (T1D) erkrankten Menschen, Leonard Thompson, mit einem Insulinextrakt aus Rinderpankreata vor genau 100 Jahren im Jahr 1922 stellten einen bahnbrechenden medizinischen Durchbruch und den Beginn einer möglichen Therapie für Menschen dar, die an Diabetes mellitus erkrankt waren. Eine bis dahin tödliche Erkrankung war plötzlich behandelbar – Menschen mit Typ-1-Diabetes konnten mit ihrer Krankheit am Leben bleiben. Theodore Ryder, ebenfalls 1922 im Alter von 5 Jahren erstmals mit Insulin behandelt, lebte weitere 70 Jahre mit seinem Diabetes. Konsequenterweise folgte nur ein Jahr später, 1923, die Vergabe des Medizin-Nobelpreises an Frederik Banting und John McLeod, die den Preis mit Charles Best und James Collip zur Würdigung von deren Verdiensten teilten.

So gesehen ist unsere moderne Diabetologie nur möglich, weil vor 100 Jahren durch die bahnbrechende Entdeckung von Insulin ein Weg für die Behandlung von Menschen mit Diabetes mellitus bereitet wurde, wodurch überhaupt erst weitere Meilensteine gesetzt werden konnten.

Die Bottom Line

Der medizinische Fortschritt der letzten 30 Jahre hat das Leben von Menschen mit Diabetes „gesünder“ und länger gemacht.

Abbildung 1 zeigt die Abnahme spezifischer Komplikationen, wie zum Beispiel von Myokardinfarkten, Schlaganfällen oder Amputationen, in den USA von 1990 bis 2010, dargestellt als altersstandardisierte Inzidenz pro 10000 Erkrankte pro Jahr (Typ-1- und Typ-2-Diabetes [T2D]).¹ Es ist unschwer zu erkennen, dass für einen individuellen Betroffenen das Risiko, eine solche Komplikation zu erleiden, um bis zu zwei Drittel abgenommen hat. Auch europäische Daten aus dem schwedischen Diabetesregister zeigen über einen Zeitraum von 1998 bis 2014 eine deutliche Abnahme der Morbidität und Mortalität für Menschen mit T1D und auch T2D.²

All das spiegelt den therapeutischen Fortschritt in diesem Zeitraum wider und es muss uns bewusst sein, dass insbesondere die Fortschritte durch manche neuen Substanzen, die uns die kardiovaskulären Endpunktstudien (CVOTs) gezeigt haben, auf der Grundlage dieser bereits vorab erzielten massiven Verbesserung stattfinden.

Meilensteine – Studien mit nachhaltigem Paradigmenwechsel

In diesen letzten 30 Jahren gab es nachhaltige Paradigmenwechsel in der Behandlung von Menschen mit Diabetes, basierend auf der Evidenz von Endpunktstudien und deren Follow-up-Beobachtungen. Chronologisch geordnet nach dem Jahr der Erstpublikation der Studienresultate sind das vor allem:

1. der DCCT („Diabetes Control and Complications Trial“) und die EDIC („Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications“)^3–5

2. die UKPDS („United Kingdom Prospective Diabetes Study“)^6,7
   

3. die STENO-2-Studie^8,9

Aber natürlich auch die Plethora der CVOTs und ihrer Spin-offs in den Indikationen der chronischen Nierenerkrankung und der Herzinsuffizienz zählt dazu. Für die Klasse der SGLT2-Hemmer (SGLT2-i) wären hier anzuführen: EMPA-REG OUTCOME, EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, DECLARE-TIMI 58, DAPA-HF, DAPA-CKD, CANVAS, CREDENCE und VERTIS. Für die Klasse der GLP-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-RA) sind das LEADER, PIONEER-6, SUSTAIN-6, REWIND, aber auch ELIXA, EXSCEL und HARMONY Outcomes.

DCCT und seine Follow-up-Beobachtung EDIC

Im DCCT wurden 1441 Menschen mit T1D (mittleres Alter 27 Jahre) ohne (Primärprävention) und mit präexistenten mikrovaskulären Komplikationen (Sekundärprävention) in 2 Gruppen randomisiert.³ Für die intensivierte Therapiegruppe gab es mit 70mg/dl bis 120mg/dl vor den Mahlzeiten, <180mg/dl als maximalem postprandialem Wert und einem HbA_1c-Ziel von <6,05% Vorgaben hinsichtlich der Blutzuckerzielwerte.³ Für die Gruppe mit konventioneller Therapie existierten keine spezifischen Glukosezielwerte, außer der Vorgabe, Hypoglykämien und hyperglykämische (ketoazidotische) Entgleisungen zu vermeiden.³ Die Insulintherapie der intensivierten Gruppe wurde mit drei oder mehr Insulininjektionen oder einer Insulinpumpe durchgeführt.³ Die konventionelle Therapie bestand aus 1–2 Insulingaben pro Tag.³ Der mittlere Unterschied im HbA_1c während der Dauer der Studie betrug 1,7% (7,4% vs. 9,1%).³ Das Ziel eines HbA_1c von <6,05% wurde daher deutlich verfehlt.³ Dennoch konnte überzeugend gezeigt werden, dass durch diesen Unterschied im HbA_1c das Auftreten mikrovaskulärer Komplikationen während der Laufzeit der Studie von im Mittel 6,5 Jahren um 40–60% reduziert werden konnte.³ Die Inzidenz einer Retinopathie in der Primärpräventionskohorte wurde sogar um 76% reduziert.³

Nach dem Ende der eigentlichen Interventionsstudie wurden beide Gruppen (intensiviert und konventionell behandelt) weiter im Rahmen eines nicht interventionellen Follow-ups epidemiologisch beobachtet.⁴ Dabei wechselte die Mehrzahl der Patienten aus der konventionellen Gruppe zu einer „intensivierten Insulintherapie“.⁴ In weiterer Folge kam es während EDIC daher sehr schnell zu einer Angleichung der HbA_1c-Werte zwischen den vormals unterschiedlich behandelten Gruppen.⁴

Das zentrale Resultat von EDIC zeigt eine 53%ige Reduktion kardiovaskulärer Komplikationen über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 20 Jahren (Abb. 2).⁴ Damit wurden erhöhte Glukosewerte bzw. Hyperglykämien ganz klar als kardiovaskuläre Risikofaktoren etabliert. Andererseits zeigt sich auch sehr deutlich der sogenannte „LegacyEffect“ (Gedächtniseffekt). Ein früherer Unterschied im HbA_1c schlägt sich langfristig auch bei in der Folge vergleichbarer Blutzuckerkontrolle in einer Reduktion von makrovaskulären Komplikationen nieder.⁴

Was bleibt vom DCCT?

• Eine verbesserte Glukosekontrolle reduziert das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen für Menschen mit T1D deutlich.

• Es gibt ein Glukosegedächtnis („LegacyEffect“), aufgrund dessen eine frühe, intensive Intervention langfristig Komplikationen verhindert.

• Glukose ist langfristig ein Risikofaktor für Atherosklerose.

• Die intensivierte, funktionelle Insulintherapie ist die Therapie der Wahl für Menschen mit T1D.

UKPDS

In diese Studie wurden 5102 Menschen (mittleres Alter 53 Jahre) mit frisch manifestiertem T2D aufgenommen.⁶ 4209 erfüllten nach Lebensstilmodifikationen immer noch das Kriterium für eine Hyperglykämie (Nüchternblutzucker 108–270mg/dl) und wurden daher randomisiert.⁶ Die intensiviert behandelte Gruppe wurde mit Insulin oder Sulfonylharnstoff bzw. bei Übergewicht oder Adipositas (bei mehr als 120% des idealen Körpergewichts) mit Metformin behandelt (n=342).⁶ Die konventionell behandelte Gruppe wurde mittels Diäten therapiert, bis der Blutzucker nüchtern wiederholt über 270mg/dl lag.⁶ Über die mittlere Dauer der Studie von 10,3 Jahren fand sich im HbA_1c ein Unterschied von 0,9% (7,1% vs. 8,0%).⁶

Eine Add-on-Randomisierung untersuchte bei Patienten mit manifester Hypertonie den Effekt einer strikteren vs. eine weniger strikte Blutdruckkontrolle mit entweder ACE-Hemmern oder Betablockern.⁷

Abbildung 3 zeigt die wichtigsten Endpunkte nach Ende der eigentlichen randomisierten Studie sowie während des 10 Jahre dauernden epidemiologischen, nicht interventionellen Follow-ups.⁷ Wie schon beim DCCT kam es auch in der UKPDS während des Follow-ups zu einem Angleich der vormals zwischen den Gruppen unterschiedlichen HbA_1c-Werte. Während für Metformin bereits am Ende der eigentlichen UKPDS-Studie (rote Symbole) eine signifikante Reduktion von Herzinfarkten und Gesamtmortalität beobachtet werden konnte, erwies sich für Insulin oder Sulfonylharnstoff diese Reduktion erst im Follow-up als signifikant.⁷ Zu beobachten war, dass in der mit Metformin behandelten Gruppe hinsichtlich mikrovaskulärer Komplikationen niemals eine Signifikanz erreicht werden konnte – geschuldet vermutlich einerseits der etwas geringeren Reduktion des HbA_1c durch Metformin, andererseits auch der geringeren Fallzahl.⁷

Bemerkenswert ist, dass jede Effektgröße, die am Ende der eigentlichen Studie beobachtet werden konnte (rote Symbole; Abb. 3) auch während des Follow-ups in voller Ausprägung erhalten blieb (blaue Symbole; Abb. 3).⁷ Wie auch im DCCT war auch in der UKPDS also ein deutlicher „LegacyEffect“ zu beobachten.

Was bleibt von der UKPDS?

• Metformin ist die First-Line-Therapie für Menschen mit T2D.

• Eine verbesserte Glukosekontrolle reduziert das Risiko für mikro- und makrovaskuläre Komplikationen für Menschen mit T2D.

• Es gibt ein Glukosegedächtnis („LegacyEffect“) auch bei T2D, aufgrund dessen eine frühe, intensive Intervention langfristig Komplikationen verhindert.

STENO-2-Studie

Mit der STENO-2-Studie, einer in Dänemark durchgeführten Studie, wurde der Grundstein für das multifaktorielle Risikofaktor-Management gelegt.⁸ War im DCCT und in der UKPDS in erster Linie die Hyperglykämie das Ziel der therapeutischen Intervention, wurde in STENO-2 bei Menschen mit T2D versucht, die kardiovaskulären Risikofaktoren umfassend zu managen.⁸ Die mittlere Dauer der Studie betrug 7,8 Jahre und auch von der STENO-2-Kohorte gibt es ein Follow-up.^8,9

160 Patienten wurden in 2 Gruppen zu je 80 Personen randomisiert (mittleres Alter 55 Jahre), alle mussten bei Einschluss eine Mikroalbuminurie als Ausdruck eines erhöhten kardiovaskulären, aber auch mikrovaskulären Risikos aufweisen.⁸

Die konventionell behandelte Gruppe wurde entsprechend den dänischen Leitlinien behandelt.⁸ Die intensiviert behandelte Gruppe wurde hinsichtlich biochemischer, medizinischer Risikofaktoren zielwertorientiert behandelt und besonderes Augenmerk wurde auf Schulungen, Rauchstopps und Verhaltensmodifikationen gelegt. Blutzucker, Blutdruck und Lipide wurden intensiviert behandelt.⁸ Alle Patienten der Gruppe mit intensivierter Behandlung erhielten einen ACE-Hemmer unabhängig vom Blutdruck. Acetylsalicylsäure wurde bis 1999 sekundärpräventiv, danach auch primärpräventiv eingesetzt. Weiters wurden eine Ernährungs- und Bewegungsoptimierung sowie ein Rauchstopp (falls für Teilnehmer zutreffend) angestrebt.⁸

Während der Studie konnten zwischen intensivierter und konventioneller Gruppe Unterschiede im HbA_1c (7,9% vs. 9,0%), im systolischen Blutdruck (131mmHg vs. 146mmHg), im LDL-C (83mg/dl vs. 126mg/dl), im Bewegungsausmaß (44min vs. 90min) und im aktiven Rauchen (31% vs. 27%) beobachtet werden.⁸ Erkennbar ist, dass bis auf das Thema Nikotinkarenz deutliche Unterschiede zwischen den beiden Gruppen erreicht werden konnten, wenn auch in der STENO-2-Studie die ambitionierten Ziele für HbA_1c, Blutdruck und Lipide bei Weitem nicht von allen Teilnehmern in der Gruppe mit intensivierter Therapie erreicht werden konnten.⁸

Am Ende der Studie konnte eine deutliche Reduktion kombinierter makrovaskulärer wie auch mikrovaskulärer Endpunkte um bis zu 60% beobachtet werden.⁸ Viel überzeugender jedoch sind die Langzeitdaten, die nach 21 Jahren Nachbeobachtung eine massive Reduktion der Gesamtmortalität in der intensivierten Gruppe zeigen. Der mediane Überlebensvorteil dieser Gruppe liegt bei rund 8 Jahren.⁹

Was bleibt von der STENO-2-Studie?

• Multifaktorielles Risikomanagement verlängert das Leben von Menschen mit T2D im Mittel um 8 Jahre.

• Die STENO-2-Studie ist eine kleine Studie mit einer überaus positiven Aussage.

• Nicht zuletzt müssen die im Folgenden dargestellten Benefits von SGLT2-I und GLP-1-RA im Lichte der durch die STENO-2-Studie gelegten Grundlage gesehen werden.

Die Studien zum kardiovaskulären Outcome (CVOTs)

Im Jahr 2008 wurde von der FDA (U.S.Food and Drug Administration) eine Verordnung veröffentlicht, aufgrund deren jedes neu zugelassene antidiabetische Therapeutikum, egal ob oral oder subkutan verabreicht, seine kardiovaskuläre Sicherheit unter Beweis stellen muss. Diese kardiovaskuläre Sicherheit wurde in sogenannten CVOTs („Cardiovascular Outcome Trials“) nach der Zulassung und dem Markteintritt der jeweiligen Substanz untersucht. Es handelt sich um randomisierte, placebokontrollierte Studien, in denen die untersuchte Substanz als Add-on zu anderen antidiabetischen Therapien verabreicht wurde. Ein Unterschied im HbA_1c war also kein Studienziel und demgemäß fanden sich in den allermeisten Studien nur marginale HbA_1c-Unterschiede. In diesen Studien wurden daher reine Substanzeffekte HbA_1c-unabhängig untersucht; primärer Endpunkt war üblicherweise ein sogenanntes 3-Punkt-MACE („major adverse cardiovascular event“): die Kombination aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. DPP-4-Hemmer sowie neue Insuline haben ihre kardiovaskuläre Sicherheit unter Beweis gestellt. Die Substanzklassen der SGLT2-I wie auch der GLP-1-RA hingegen waren in der Lage, ihre Überlegenheit hinsichtlich des primären Endpunktes nicht nur in Einzelstudien (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND für GLP-1 RA sowie EMPA-REG-OUTCOME und CANVAS für SGLT2-I) zu zeigen, sondern auch in Metaanalysen einen Klasseneffekt zu demonstrieren (Abb. 4 und 5).^10,11 Zum kardiovaskulären Tod wie auch zur Gesamtmortalität existieren vergleichbare Metaanalysen, die jedoch ein gewisses Maß an Heterogenität nahelegen.

Basierend auf den in den CVOTs beobachteten Effekten der SGLT2-I auf das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung wie auch auf die Herzinsuffizienz, wurden spezifische Studien in diesen Patientengruppen, unabhängig von der Diagnose Diabetes, durchgeführt.¹⁰ Dabei zeigt sich offenbar ein vorteilhafter Effekt dieser Substanzklasse auch bei Menschen, die nicht an einem Diabetes leiden.¹⁰ Für die Klasse der GLP-1-RA sind dahingehende Studien in Planung bzw. Durchführung.

Was bleibt von den CVOTs?

• SGLT2-I reduzieren bei Menschen mit T2D das Risiko für MACE und kardiovaskulären Tod sowie die Gesamtmortalität, unabhängig vom HbA_1c.

• SGLT2-I reduzieren bei Menschen mit T2D das Risiko für das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung oder Herzinsuffizienz unabhängig vom HbA_1c.

• GLP-1-RA reduzieren bei Menschen mit T2D das Risiko für MACE und kardiovaskulären Tod sowie die Gesamtmortalität, unabhängig vom HbA_1c.

Conclusio

Die konsequente Umsetzung einer evidenzbasierten, leitliniengemäßen, gesamtheitlichen Behandlung kann das Leben von Menschen mit Diabetes um vieles gesünder und länger machen.

Hinweis:

Literatur: