Empagliflozin: die EMMY-Studie

Nach den positiven Effekten von Empagliflozin bei Menschen mit Typ-2-Diabetes, Herz- bzw. Niereninsuffizienz untersucht die EMMY-Studie nun die Auswirkungen von Empagliflozin auf die Herzfunktion und Herzinsuffizienzmarker bei Patienten nach aktuem Myokardinfarkt.

Natriumglukose-Cotransporter-2(SGLT2)-Inhibitoren stellen eine etablierte antihperglykämische Substanzklasse mit nachgewiesenem kardiorenalem Nutzen dar.^1,2 Nach den positiven Studien in Kollektiven von Menschen mit Typ-2-Diabetes konnten auch Reduktionen der kombinierten Endpunkte wegen Hospitalisation von Herzinsuffizienzen und (kardiovaskulärer) Mortalität bei Menschen mit verschiedenen Arten der Herzinsuffizienz gezeigt werden.^3–6 Mehrere mechanistische Erklärungen für die Effekte, darunter positive Wirkungen auf die myokardiale Remodellierung, den Flüssigkeitshaushalt, den myokardialen Stoffwechsel und auf Ionentransporteraktivität, wurden beschrieben.^7–10

In den kardiovaskulären Endpunktstudien fiel auf, dass positive Effekte der SGLT2-Hemmer sehr rasch auftraten, sodass die Frage naheliegend war, ob eine Therapie ehebaldigst nach einem kardialen, ischämischen Ereignis zu beginnen sinnvoll ist, da es einen signifikanten Risikofaktor für das Auftreten einer Herzinsuffizienz darstellt. Daher wurde die EMMY-Studie (Effekte von EMpagliflozin auf die Herzfunktion und Biomarker der Herzinsuffizienz bei Patienten mit akutem MYokardinfarkt) konzipiert, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin bei Patient*innen nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI) untersuchte. Die Empagliflozin- oder Placebogaben wurden hier kurz nach der Koronarangiografie begonnen.

Methode

Im Rahmen einer akademischen, nationalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie wurden 476 Patient*innen mit AMI, welche die Merkmale einer relevanten Myokardnekrose aufwiesen, im Verhältnis 1:1 zu Empagliflozin (10mg einmal täglich) oder Placebo randomisiert. Das akademische Studienteam war sowohl für die Erstellung des Studienprotokolls,¹¹ die Auswahl der 11 teilnehmenden Studienzentren (Tab.1) als auch die Durchführung der Studie verantwortlich.

Tab. 1: Übersicht der „Principal Investigators“ der teilnehmenden Studienzentren

Die EMMY-Studie wurde von der Forschungseinheit für Interdisziplinäre metabolische Medizin an der Medizinischen Universität Graz geleitet und durchgeführt. Patient*innen zwischen 18 und 90 Jahren mit einem bestätigten relevanten Myokardinfarkt (Kreatinkinase >800U/l), einem hochsensitiven Troponin-T-Level >10-fache des ULN (oberen Referenzbereichs) und einer eGFR >45ml/min/1,73m² wurden in die Studie eingeschlossen. Nicht an der Studie teilnehmen konnten Patient*innen mit einem Blut-pH <7,32, einem akuten symptomatischen Harnwegs- oder Genitalinfekt, einer bereits bestehenden SGLT2-Therapie und einem anderen Diabetes- mellitus-Typ als T2D. Die hämodynamisch stabilen Patient*innen wurden innerhalb von 72 Stunden nach einer perkutanen Koronarintervention wegen eines akuten Myokardinfarkts in die Studie eingeschlossen. Die erste Einnahme der Studienmedikation erfolgte ebenfalls innerhalb dieses Zeitraums und für die darauffolgenden 26 Wochen. Nach dem Einschluss in die Studie wurden die Patient*innen ersucht, nach 6, 12 und 26 Wochen zu weiteren Studienvisiten an das jeweilige Studienzentrum zu kommen. Abgeschlossen wurde die Studie mit einer Telefonvisite 4 Wochen nach Beendigung der Einnahme der Studienmedikation (Abb. 1).

Abb. 1: Grafische Übersicht über den Studienablauf der EMMY-Studie

Im Rahmen dieser Visiten wurden, wie bereits bei der Baselinevisite, eine venöse Blutabnahme sowie eine echokardiografische Untersuchung, entsprechend den Richtlinien der Europäischen Vereinigung für kardiovaskuläre Bildgebung, durchgeführt. Als primärer Endpunkt wurde die Veränderung des NT-proBNP von der Randomisierung bis zu Woche 26 festgelegt. Sekundäre Outcome-Parameter beinhalteten Änderungen in der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), der diastolischen Funktion (E/e‘), des linksventrikulären endsystolischen (LVESV) und linksventrikulären enddiastolischen Volumens (LVEDV), im Ketonkörperspiegel und in Sicherheitsparametern.

Ergebnisse

Im Zeitraum von Mai 2017 bis Dezember 2021 wurden 476 Patient*innen (392 Männer) mit einem medianen Alter von 57 (IQR: 52–64) Jahren und einem medianen BMI von 27,6kg/m² (IQR: 25,1–30,3kg/m²) randomisiert. Bis Studienende haben zwölf Patient*innen (2,5%) ihr Einverständnis zur weiteren Studienteilnahme zurückgezogen und 26 Patient*innen (5,5%) die Einnahme der Studienmedikation vorzeitig beendet (14 Empagliflozin, 12 Placebo). Zu Studienbeginn waren die Baselinecharakteristika der beiden Behandlungsgruppen sehr ähnlich und wiesen keine signifikanten Unterschiede auf.¹²

Primäre Studienziele

Die mittleren NT-proBNP-Konzentrationen nahmen während der Studie in beiden Behandlungsgruppen ab, jedoch in einem signifikant größeren Ausmaß in der Empagliflozin-Gruppe. Der mittlere 26-Wochen-NT-proBNP-Wert war in der Empagliflozin-Gruppe um 15% (95% CI: –4,4 bis –23,6%) niedriger im Vergleich zu Placebo, nach Adjustierung für NT-proBNP-Konzentration zu Studienbeginn, das Geschlecht und den Diabetesstatus (p=0,026). Die stärkere Reduktion mit Empagliflozin war bereits nach 12 Behandlungswochen erkennbar (p=0,021).

Sekundäre Studienziele

Die Ketonkörperkonzentrationen (Beta-Hydroxybutyrat) waren nach 26 Wochen in der Empagliflozin-Gruppe um 42% (95% CI: 21,8%–63,8%; p<0,0001) höher als in der Placebogruppe. Die Dauer des Krankenhausaufenthalts aufgrund des akuten Herzinfarkts unterschied sich nicht zwischen den Gruppen mit einer medianen Dauer von 6,0 Tagen (IQR: 3–9 Tage) in der Empagliflozin- und 6,0 Tagen (3–9 Tage) in der Placebo-Gruppe (p=0,40).

Die linksventrikuläre systolische und diastolische Funktion verbesserte sich in beiden Gruppen im Verlauf der Studie. Diese Verbesserung war in der Empagliflozin-Gruppe um absolut 1,5% (95% CI: 0,2%– 2,9%; p=0,029) stärker als in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied im Anstieg war bereits nach 6 Wochen signifikant (1,7%; 95% CI: 0,35%–3,05%; p=0,014). E/e‘ veränderte sich ebenfalls während der Studie mit einer signifikant stärkeren Verbesserung in der Empagliflozin-Gruppe nach 26 Wochen und war um 6,8% (95% CI: 1,3%–11,3%; p=0,015) niedriger im Vergleich zu Placebo. Echokardiografische Parameter, die die strukturellen Herzveränderungen widerspiegeln, waren in der Empagliflozin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe ebenfalls signifikant verbessert: LVESV (–7,5ml; 95% CI: –11,5 bis –3,4ml; p=0,0003) und LVEDV (–9,7ml; 95% CI: –15,7 bis –3,7ml; p=0,0015) waren in der Empagliflozin-Gruppe nach 26 Wochen signifikant kleiner als in der Placebo-Gruppe (Abb. 2).

Abb. 2: Sekundäre Outcomes: (A) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion. (B) E/e’. (C) Linksventrikuläres endsystolisches Volumen (D) Linksventrikuläres enddiastolisches Volumen

Adverse Events

Die Anzahl der Serious Adverse Events (SAEs) unterschieden sich nicht zwischen der Empagliflozin- und der Placebo-Gruppe. Es gab insgesamt 72 SAEs mit 63 hospitalisierten Teilnehmer*innen, von denen sieben wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden (drei in der Empagliflozin-Gruppe, vier in der Placebo-Gruppe). Während der Studie traten drei Todesfälle auf, alle in der Empagliflozin-Gruppe. Zwei Teilnehmer starben innerhalb von 5 Tagen nach Aufnahme in die Studie infolge von schweren Herzinfarkten und anschließendem kardiogenem Schock. Ein Teilnehmer starb 149 Tage nach der Randomisierung an einem Lungenkarzinom. Alle drei Todesfälle wurden vom unabhängigen „Adjudication Committee“ vor der Entblindung als nicht mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend betrachtet. Auch andere Sicherheitsendpunkte wie die Anzahl der Genitalinfektionen unterschieden sich nicht signifikant zwischen der Empagliflozin- und der Placebo-Gruppe. Darüber hinaus wurden während des gesamten Follow-ups keine Amputationen, keine Ketoazidose und keine schweren hypoglykämischen Episoden berichtet.

Schlussfolgerung

Bei Patient*innen, die mit einem akuten Herzinfarkt hospitalisiert wurden, führte die frühzeitige Gabe (<72 Stunden) von Empagliflozin nach einem Myokardinfarkt, zusätzlich zu einer Leitlinien-konformen Therapie, zu einer signifikanten Verbesserung funktioneller und struktureller Herzfunktionsparameter. Aktuell laufende Endpunktstudien in vergleichbaren Kollektiven werden den Nutzen einer frühen SGLT2-Hemmer-Therapie nach einem akuten Herzinfarkt abschließend beurteilen. EMMY war ein Beispiel, wie akademische klinische Forschung in Österreich funktionieren kann.