Pharmakologische und neuromodulatorische Behandlungen des Clusterkopfschmerzes

Die Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes steht noch heute vor großen Herausforderungen. Am 19. European Headache Congress (EHC) 2025 präsentierte Dr. Anja Petersen, Rigshospitalet-Glostrup, Kopenhagen, aktuelle Studiendaten von verschiedenen Behandlungsansätzen.

CGRP bei Clusterkopfschmerz – gibt es noch Hoffnung?

Während einer symptomatischen Episode des Clusterkopfschmerzes („bout“) sind die Spiegel des Calcitonine Gene-Related Peptide (CGRP), eines wohlbekannten Neuropeptids des trigeminovaskulären Signalwegs, erhöht.¹ Zudem lässt sich bei Patient:innen während ihrer aktiven Krankheitsphase eine Clusterkopfschmerzattacke durch eine CGRP-Infusion hervorrufen.² Heute stehen wirksame Antagonisten des CGRP-Rezeptors oder des entsprechenden Liganden zur Verfügung. Diese könnten, so Petersen, trigeminovaskuläre Signalwege blockieren und damit Wirksamkeit bei Clusterkopfschmerz zeigen.³

Vier monoklonale Anti-CGRP-Antikörper (CGRP-mAbs) wurden in klinischen Studien für die Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes evaluiert. Die primären Endpunkte umfassten die Attackenfrequenz pro Woche oder Monat und die 50-prozentige Ansprechrate. Die jeweilige Studiendauer betrug zwölf Wochen für Galcanezumab und Fremanezumab, acht Wochen für Erenumab und 60 Wochen für Eptinezumab. Letzteres wurde als einziges Arzneimittel in einer unverblindeten, nicht placebokontrollierten Studie untersucht.^4–7 Keines der Arzneimittel zeigte eine signifikante Reduktion der Attackenfrequenz oder 50-prozentige Ansprechrate gegenüber Placebo. CGRP stellt somit kein interessantes Target für die Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes dar, folgerte die Vortragende.^4–7

Tab. 1: Veränderung der Attackenfrequenz und 50-prozentige Ansprechrate verschiedener Anti-CGRP-mAbs gegenüber Placebo bei der Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes^4–7

Zudem wurde die Auswirkung von Galcanezumab, Fremanezumab und Eptinezumab auf episodischen Clusterkopfschmerz untersucht. Tatsächlich führte Galcanezumab zu einer signifikanten Reduktion der wöchentlichen Attacken gegenüber Placebo sowie zu einer signifikant höheren 50-prozentigen Ansprechrate (Tab. 2). Das Arzneimittel wurde daher von der Food and Drug Administration (FDA), nicht jedoch von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) für die Behandlung dieser Population zugelassen. Fremanezumab und Eptinezumab konnten keine signifikanten Studienergebnisse erzielen.^8–10 Trotz der überwiegend negativen Studienergebnisse stellt die Zulassung von Galcanezumab durch die FDA einen Meilenstein für die Behandlung des episodischen Clusterkopfschmerzes dar, betonte Petersen. Die Expertin hofft, dass internationale Kollaborationen in der Zukunft den Weg zu größer angelegten Studien und positiven Wirksamkeitsergebnissen ebnen.

Tab. 2: Veränderung der Attackenfrequenz und 50-prozentige Ansprechrate verschiedener Anti-CGRP-mAbs gegenüber Placebo bei der Behandlung des episodischen Clusterkopfschmerzes^8–10

Behandlung des chronischen Clusterkopfschmerzes mittels okzipitaler Nervenstimulation

Neuromodulatorische Verfahren, wie die okzipitale Nervenstimulation (ONS), könnten eine wertvolle Behandlungsoption für therapieresistenten chronischen Clusterkopfschmerz darstellen, eröffnete Petersen ihren zweiten Vortrag. In einer randomisierten Studie mit 130 Patient:innen konnten dabei vielversprechende Ergebnisse durch traditionelle, tonische Elektrostimulation erzielt werden.¹¹

Eine wesentliche Einschränkung dieser Technik ist das Auftreten von Parästhesien, sodass eine echte Verblindung in Sham-kontrollierten Studien erschwert wird. Eine Alternative stellt die sogenannte „Burst-Stimulation“ dar, bei der hochfrequente Impulse in kurzen Abständen, ähnlich wie bei Neuronen selbst, gesendet werden. Auf diese Art und Weise lässt sich, so die Vortragende, eine parästhesiefreie ONS realisieren.¹²

In einer Studie mit drei Behandlungsphasen versuchten Petersen und Kolleg:innen die Hypothese, „Burst-Stimulation“ sei nicht wirksamer als ein Sham bei der Reduktion der Attackenhäufigkeit von Clusterkopfschmerz, zu falsifizieren. Als Endpunkt legte das Team eine mindestens 30-prozentige Attackenreduktion fest. Insgesamt wurden 38 Patient:innen mit mehr als 15 Attacken pro Monat in einem Verhältnis von 1:1 der aktiven oder der Sham-kontrollierten Gruppe zugeteilt.¹³

Phase eins umfasste eine vierwöchige Baseline mit anschließender transkutaner elektrischer Nervenstimulation (TENS) über zwölf Wochen hinweg für beide Gruppen. TENS reduzierte Clusterkopfschmerzattacken im Median um 4,7 in beiden Behandlungsarmen. Etwa 34% der Teilnehmer:innen erzielten bereits eine 30-prozentige Ansprechrate.¹³

In Phase zwei der Studie wurde randomisiert 19 Personen das Burst-ONS-Gerät und 19 der Sham implantiert. Überraschenderweise erreichten signifikant mehr Patient:innen in der Kontrollgruppe den Endpunkt als in der aktiven Gruppe (50% vs. 18,8%). Abschließend wurden alle Patient:innen unverblindet über zwölf Wochen hinweg mit der traditionellen tonischen ONS behandelt. Die Anzahl der Personen mit mindestens 30-prozentigem Ansprechen stieg in der aktiven Gruppe von 18,8% auf 24,1% und in der Sham-Gruppe von 50% auf 51% (Abb. 1).¹⁴

Abb. 1: Verlauf der Attackenhäufigkeit zwischen Burst-ONS und Sham über die drei Studienphasen hinweg(modifiziert nach Petersen AS)¹⁴

Petersen und Kolleg:innen schlussfolgerten, dass die „Burst-Stimulation“ im Rahmen der ONS einem Sham-Implantat für die Behandlung des therapieresistenten chronischen Clusterkopfschmerzes nicht überlegen ist. Die Vortragende betonte außerdem, dass der Placeboeffekt bei Clusterkopfschmerzstudien nicht vernachlässigt werden darf, sodass echte Doppelblindstudien zwingend erforderlich sind.¹⁴

Fazit

Weder Anti-CGRP-mAbs noch ONS mit „Burst-Stimulation“ konnten in klinischen Studien Überlegenheit gegenüber Placebo beziehungsweise einem Sham-Implantat zeigen. Durch die positiven Ergebnisse von Galcanezumab für die Therapie des episodischen Clusterkopfschmerzes wurde jedoch ein wichtiger Meilenstein in der Behandlung dieser belastenden Krankheit erreicht.