Parkinsonprävention durch Lebensstilmodifikation

Noch bevor die ersten motorischen Symptome der Parkinsonkrankheit auftreten, beginnt die Erkrankung auf biologischer Ebene. Auch wenn bislang keine pharmakologische Neuroprotektion oder Krankheitsmodifikation möglich ist, eröffnen Lebensstilmodifikationen wie gesteigerte körperliche und geistige Aktivität vielversprechende nichtpharmakologische Ansatzpunkte. Insbesondere Personen mit isolierter REM-Schlaf-Verhaltensstörung könnten von solchen präventiven Strategien profitieren – mit dem Ziel, das Auftreten klinischer Symptome hinauszuzögern und den Verlauf abzumildern.

Einleitung

Die Parkinsonkrankheit ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung, die primär klinisch durch ihre motorischen Symptome (Bradykinesie plus Ruhe-Tremor/Rigor) gemäß den internationalen „Movement Disorder Society“(MDS)-Kriterien definiert wird.¹ Den offensichtlichen krankheitsdefinierenden motorischen Symptomen gehen typischerweise subtilere Bewegungsveränderungen und auch häufig nichtmotorische Beschwerden wie Schlafstörungen, kognitive Beeinträchtigungen, Obstipation, Hyposmie und autonome Funktionsstörungen bereits um Jahre voraus. Dieser Zeitraum ist als prodromale Phase der Parkinsonkrankheit anzusehen,² für welche eigene Kriterien der MDS definiert wurden.³ Biologisch beginnt die Parkinsonkrankheit nochmals deutlich früher: Bereits bis zu Jahrzehnte vor Diagnosestellung finden sich pathologische α-Synuklein-Aggregate in Strukturen des zentralen und peripheren Nervensystems.^4,5 Insbesondere die intrazellulären Ablagerungen von α-Synuklein-Aggregaten werden neben weiteren neuronalen Prozessen als pathophysiologisch ursächlich für die progressive Neurodegeneration angesehen.^6–8 Pathologisches, fehlgefaltetes α-Synuklein kann heutzutage mittels hochsensitiver Seed-Amplification-Assays (SAA) aus verschiedenen Biomaterialien wie z.B. Liquor (extrazelluläres α-Synuklein) oder Hautbiopsien (intra- und extrazelluläres α-Synuklein) nachgewiesen werden. Hierbei nutzten SAAs die Fähigkeit von fehlgefaltetem α-Synuklein, die Aggregation von normalem α-Synuklein zu induzieren („seeding“).⁹ Die klinische Relevanz einer isolierten α-Synuklein-Positivität in hochsensitiven Assays (bei fehlender Symptomatik) für das Auftreten einer Parkinsonkrankheit ist derzeit Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion.

Rolle von Lebensstilmodifikationen bei der Parkinsonkrankheit

Lebensstilmodifikationen wie körperliche und geistige Aktivität, gesunde Ernährung und Stressmanagement können neben symptomatischen Verbesserungen auch krankheitsmodifizierende Effekte bei bereits bestehender Parkinsonkrankheit erzielen.¹⁰ Moderate bis hochintensive aerobe Übungen stabilisieren motorische Symptome nicht nur kurzfristig, sondern auch in Langzeitstudien über mehrere Jahre hinweg. Darüber hinaus haben aber auch schon leichte bis moderate Aktivitäten wie zügiges Gehen einen nachweislich positiven Effekt.^11,12 Verschiedene Bewegungsformen wie Tai-Chi, Boxen oder Pilates können aufgrund der gemeinschaftlichen Organisation die Adhärenz der Betroffenen erhöhen und konnten in Studien zudem nichtmotorische Symptome verbessern.^13–18 Diätetische Maßnahmen, wie z.B. die mediterrane Diät, zeigen in ersten kleineren Studien ebenfalls positive Effekte auf Kognition und Obstipation, wobei motorische Symptomverbesserungen inkonsistent sind.^19,20 Achtsamkeitsbasierte Interventionen konnten signifikant Depression und Angststörungen reduzieren.²¹ Als Mechanismen, die diesen krankheitsmodifizierenden Effekten zugrunde liegen, werden neuroplastische Veränderungen (u.a. eine erhöhte funktionelle Konnektivität zwischen Basalganglien und Kortex sowie eine reduzierte Hirnatrophie), eine Reduktion von oxidativem Stress und Neuroinflammation sowie möglicherweise auch epigenetische Modulationen diskutiert.^22–24 In diesem Sinne erhöhen solche Interventionen die neuronale Resilienz gegenüber der Krankheit.

Prävention

α-Synukleinopathien sind nach der Alzheimerkrankheit die zweithäufigste Gruppe neurodegenerativer Erkrankungen. Es wird ein starker Anstieg ihrer Prävalenz erwartet, sodass bis zum Jahr 2040 weltweit mehr als 12 Millionen Menschen betroffen sein könnten.²⁵ Trotz ihrer hohen Prävalenz stehen bislang keine pharmakologischen krankheitsmodifizierenden Behandlungen für α-Synukleinopathien zur Verfügung, sodass präventive Maßnahmen zunehmend in den Fokus gerückt werden sollten. Auch wenn es sich bei diesen präventiven Maßnahmen im klinischen Kontext zwar um Primärprävention (Abwesenheit von krankheitsspezifischen Symptomen) handelt, muss man im biologischen Kontext jedoch bereits von Sekundärprävention (Nachweis pathophysiologisch ursächlicher α-Synuklein-Aggregate) sprechen. Zum Zeitpunkt der Parkinsondiagnose sind bereits 50–70% aller dopaminergen Neurone der Substantia nigra untergegangen, was biologisch einem fortgeschrittenen Stadium der Neurodegeneration entspricht.²⁶ Um bereits zu einem früheren Zeitpunkt des Krankheitsprogresses anzusetzen, rekrutieren derzeit verschiedene Interventionsstudien in Deutschland und Österreich Betroffene im Frühstadium von α-Synukleinopathien (iRBD oder Early-PD). Ziel ist es, die Effekte von Lebensstilinterventionen – wie kognitivem Training, vermehrter sportlicher Aktivität und multimodalen Maßnahmen – in der Frühphase der Erkrankung zu untersuchen.

Früherkennung

Um Personen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko frühzeitig präventive Maßnahmen zukommen lassen zu können, spielt die Früherkennung von entsprechenden Personen eine wesentliche Rolle. Die isolierte REM-Schlaf-Verhaltensstörung (iRBD) ist eine Parasomnie, die durch den Verlust der physiologischen Muskelatonie während des REM-Schlafs und durch Traum-Enactment-Verhalten (z.B. Schlagen, Treten und Schreien) gekennzeichnet ist und mittels Polysomnografie zuverlässig diagnostiziert werden kann.²⁷ Bis zu 90% der Personen mit iRBD entwickeln innerhalb von 20 Jahren nach der Diagnose eine Parkinsonkrankheit, entweder mit reinem motorischem Phänotyp oder auch mit deutlichen kognitiven Einschränkungen – mit einer etwa gleichmäßigen Verteilung zwischen beiden Entitäten.²⁸ In ähnlicher Größenordnung können bereits im Stadium der iRBD α-Synuklein-Aggregate im Liquor oder in Hautbiopsien mittels SAA nachgewiesen werden, sodass die iRBD klinisch ein Prodromalstadium der Parkinsonkrankheit und biologisch eine frühe α-Synukleinopathie darstellt (Abb. 1).²⁹ Als pathophysiologisch ursächlich für den Verlust der REM-Atonie wird die Ablagerung von α-Synuklein-Aggregaten im Locus subcoeruleus angenommen, ohne dass zu diesem Zeitpunkt weiter rostral liegende motorische Zentren wie die Substantia nigra relevant betroffen sind.³⁰ Personen mit einer iRBD stellen daher neben der Identifikation von Früherkennungs-Biomarkern eine besonders geeignete Zielgruppe zur wissenschaftlichen Untersuchung von Lebensstilinterventionen dar.²⁸ Ziel ist es, solche Interventionen zu identifizieren, die das Fortschreiten der Erkrankung in einem frühen Stadium verlangsamen können. Die International RBD Study Group ( https://irbdsg.com ) widmet sich seit vielen Jahren der systematischen Erforschung dieser Erkrankung. An mehreren Zentren weltweit werden mittlerweile große iRBD-Kohorten systematisch betreut – alleine in Bonn unter Leitung von Michael Sommerauer zum Beispiel über 150 Personen. Die prospektive neurologische Begleitung dieser Kohorten bietet insbesondere im Kontext präventiver Strategien einen substanziellen klinischen Nutzen für die Betroffenen.

CogTrAiL-RBD-Studie – kognitives Training & gesunder Lebensstil

Neben der progredienten motorischen Verschlechterung ist der kognitive Abbau ein Schlüsselelement des nichtmotorischen Symptomkomplexes von α-Synukleinopathien. Die CogTrAiL-RBD-Studie ( https://drks.de/search/de/trial/DRKS00024898 ) untersucht als randomisierte, kontrollierte, einfach verblindete 2-Phasen-Studie die Wirksamkeit und Machbarkeit einer kognitiven Intervention bei 82 Personen mit polysomnografisch bestätigter iRBD.³¹ In der ersten Phase erhält eine Early-Start-Gruppe (n=40) ein digitales, kognitives Training via Tablet/Smartphone-App oder am Computer (HeadApp/NEUROvitalis, HelferApp GmbH) mit adaptiven Einheiten, die flexibel von zu Hause aus absolviert werden können (15 Tage à 40 Minuten über 5 Wochen; Abb. 2), ergänzt durch Psychoedukation zu einem gesunden, aktiven Lebensstil. Eine Delayed-Start-Gruppe (n=42) erhält zunächst noch keine Intervention und fungiert als Kontrollgruppe. In der zweiten Phase erhalten beide Gruppen die beschriebene Intervention. Pro Phase finden je zwei klinische Visiten statt (direkt nach dem Training und nach 6 Monaten). Eine gesunde, alters- und geschlechtsgematchte Kontrollgruppe (n=50) dient dem Vergleich. Primärer Endpunkt sind Veränderungen der Exekutivfunktionen. Sekundäre Endpunkte sind Veränderungen der globalen Kognition, anderer kognitiver Domänen, der Lebensqualität, motorischer/nichtmotorischer Symptome, des Schlafverhaltens (Polysomnografie) sowie struktureller und funktioneller MRT-Bildgebung. Die Studie wird unter Leitung der Universität Köln (Anja Ophey und Elke Kalbe) in Kooperation mit der Universität Bonn (Michael Sommerauer) durchgeführt. Die Rekrutierung läuft seit Juni 2022; die Studie steht kurz vor dem Abschluss und voraussichtlich im April 2026 werden alle Teilnehmenden die aktive Studienphase durchlaufen haben. Vorläufige Daten für die erste Studienphase zeigen bereits eine signifikante Verbesserung der Exekutivfunktionen, was auch im längerfristigen Verlauf nach 6 Monaten noch nachweisbar ist. Weitere Ergebnisse werden auf der diesjährigen AD/PD-Konferenz in Kopenhagen präsentiert werden.

ALPHA-FIT-Studie – körperliches Training

Eine Steigerung der körperlichen Aktivität könnte dazu beitragen, neurodegenerative Prozesse im Frühstadium von α-Synukleinopathien zu verlangsamen. Studien aus Tiermodellen und klinische Untersuchungen weisen darauf hin, dass regelmäßige körperliche Aktivität krankheitsmodifizierende Effekte haben und insbesondere kognitive Funktionen erhalten kann.^32,33 Jedoch erreichen viele Personen nicht das von der WHO empfohlene allgemeine Bewegungsniveau.³⁴ Aktuell gewinnen digitale, motivierende Smartphone-Apps an Bedeutung, da sie eine einfache und skalierbare Möglichkeit bieten, körperliche Aktivität im Alltag zu fördern.³⁵ Ziel der ALPHA-FIT-Studie³⁶ ( https://www.dzne.de/forschung/studien/klinische-studien/alpha-fit ) ist es, die Effekte einer gesteigerten körperlichen Aktivität im Alltag auf die kognitiven Funktionen bei Personen mit iRBD und gesunden Kontrollen zu untersuchen. In der randomisierten, doppelblinden und aktiv kontrollierten Studie werden die Teilnehmenden über einen Zeitraum von einem Jahr zur Steigerung der körperlichen Aktivität motiviert. Alle Teilnehmenden erhalten hierzu Zugang zu einer motivationsfördernden Smartphone-App mit Gamification-Elementen (ALPHA-FIT-App, Abb.3), dessen Grundstruktur im Rahmen der Slow-SPEED-Studie³⁷ entwickelt wurde. Die App ist zur kontinuierlichen Aufzeichnung der körperlichen Aktivität (Schrittzahl/Herzfrequenz) mit einer Fitbit-Smartwatch verbunden. Nach einer 4-wöchigen Beobachtungsphase zur Erfassung der Ausgangsaktivität erfolgt die Randomisierung in eine Interventionsgruppe (100%ige Steigerung der körperlichen Aktivität) oder eine aktive Kontrollgruppe (10%ige Steigerung). Über die App können individuell angepasste, zielgerichtete Motivationsmaßnahmen vermittelt sowie die Erreichung der Aktivitätsziele unmittelbar überprüft werden. Primärer Outcome-Parameter ist die Veränderung der kognitiven Leistung über ein Jahr. Neben klassischen neuropsychologischen Tests als primärem Endpunkt werden als sekundäre Endpunkte MRT- und blutbasierte Marker der Hirnalterung untersucht. Die Studie – als Spin-off der Slow-SPEED-Studie³⁷ – wird unter Leitung der Universität Bonn (Michael Sommerauer) in enger Kooperation mit der Radboud-Universität (Sirwan Darweesh) und der Medizinischen Universität Innsbruck (Ambra Stefani) durchgeführt. Insgesamt ist ein gemeinsamer Einschluss von über 250 Personen mit iRBD und 100 alters- und geschlechtsgematchten Kontrollen geplant; die Rekrutierung ist 12/2025 gestartet.

Prevention-in-PD – multimodale Lebensstilintervention bei (prodromaler) Parkinsonkrankheit

Eine Kombination aus multiplen – sich ergänzenden – Interventionen könnte die Effekte nichtpharmakologischer Therapien nochmals steigern.³⁸ Eine zentrale klinische Herausforderung besteht jedoch darin, dass Betroffene häufig Schwierigkeiten haben, mehrere Verhaltensinterventionen gleichzeitig umzusetzen. Die Prevention-in-PD-Studie³⁹ ( https://prevention-in-pd.de ) ist eine klinische Machbarkeitsstudie, die untersucht, ob ein multimodales Lebensstilprogramm die Adhärenz gegenüber empfohlenen Verhaltensänderungen bei Personen mit Parkinsonkrankheit und Personen mit iRBD verbessern kann. Das sechsmonatige Interventionsprogramm umfasst vier integrierte Säulen: strukturiertes körperliches Training, Ernährungsberatung mit Fokus auf mediterrane Ernährung, Schlafcoaching und digitales kognitives Training. Das Programm wird durch psychoedukative Maßnahmen, fertigkeitsorientiertes Training und individuelle Personalisierung ergänzt, um praktische Anwendbarkeit und Motivationserhalt zu sichern. Die primäre Forschungsfrage zielt darauf ab, ob Teilnehmende mit manifester Parkinsonkrankheit (n=66) oder iRBD (n=33) in der Lage sind, ein kombiniertes Lebensstilprogramm über einen Zeitraum von sechs Monaten konsistent umzusetzen. Sekundär werden potenzielle frühe Effekte auf symptomatische Parameter, Lebensqualität und allgemeine Gesundheitsindikatoren erfasst. Die Studie wird unter Leitung der Universität Kiel (Eva Schäffer und Daniela Berg) in Kooperation mit der Universität Lübeck (Norbert Brüggemann), der Universität Köln (Anja Ophey und Elke Kalbe), der Universität Marburg (David Pedrosa) und der Universität Bonn (Michael Sommerauer) durchgeführt; die Rekrutierung ist ab 4/2026 geplant.

Fazit

Die Ergebnisse der exemplarisch erwähnten Interventionsstudien (CogTrAiL-RBD, ALPHA-FIT und Prevention-in-PD) in der D-A-CH-Region könnten bei positivem Ausgang einen Wendepunkt für die Integration von Lebensstilmodifikationen in die standardisierte Versorgung von frühen α-Synukleinopathien im deutschsprachigen Raum und auch international darstellen. Dies könnte den Grundstein für einen präventiven Behandlungsansatz insbesondere bei der iRBD legen, was gerade im Hinblick auf die noch fehlenden pharmakologischen Therapiemöglichkeiten ein enormes gesundheitliches und ökonomisches Potenzial bietet.

Begleitend müssen jedoch auch standardisierte Maßnahmen zur Früherkennung Einzug in den klinischen Alltag in der Neurologie erhalten. Nur durch ein breites Screening können ein relevanter Anteil der Risikogruppe identifiziert werden und eine Verlangsamung der neurodegenerativen Prozesse erreicht werden. Die verlässliche Identifikation frühester (nicht-)motorischer Symptome hängt maßgeblich von der Sensitivität und Spezifität der verfügbaren Screening-Instrumente ab. Eine weitere Optimierung dieser Verfahren könnte künftig eine noch frühere Detektion entsprechender klinischer Symptome ermöglichen und somit die zeitlich-diagnostische Lücke zur biologisch definierten α-Synuklein-Positivität schließen. Bezüglich der Nomenklatur ist zu beachten, dass „α-Synukleinopathie“ ein biologisch und kein klinisch geprägter Begriff ist: Das Prodromalstadium primär klinisch definierter Krankheiten wie der Parkinsonkrankheit oder Lewy-Körper-Demenz enstpricht daher bereits einer frühen (und nicht prodromalen) α-Synukleinopathie.

Nach erfolgreicher Identifikation der Risikogruppe stehen bereits heute außerhalb von Studien vielfältige präventive Maßnahmen für Personen im Frühstadium von α-Synukleinopathien zur Verfügung. Hierzu zählen die häufig in Smartphone-Betriebssystemen integrierten Gesundheits-Apps (z.B. Health, Google Fit), die Bewegungsdaten erfassen und durch motivierende Elemente die körperliche Aktivität fördern. Dies kann durch Verordnung der als digitale Gesundheitsanwendung (DiGA) zugelassenen App NeuroNation MED für personalisiertes kognitives Training ergänzt werden. Begleitend empfiehlt sich eine Beratung zu einem gesunden, aktiven Lebensstil.

Literatur: