Etablierte Wirkstoffe und neue Ansätze

Die Wirksamkeit zugelassener Substanzen zur pharmakologischen Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit gilt bei geringen bis moderaten Effektstärken als gesichert. Die Nebenwirkungen sind von vorübergehender Natur. Wirkstoffe, die mit Alkohol interagieren, sind, was das Nebenwirkungsprofil betrifft, problematischer. Hoffnung wird unter anderem auf neue Wirkstoffe wie die in der «Abnehmspritze» enthaltene Substanz Semaglutid gesetzt. Auch der Versuch, die Veränderung abhängigen Verhaltens durch psychedelische Substanzen wie LSD und Psilocybin zu unterstützen, ist in den letzten Jahren verstärkt in den Fokus von Therapie und Forschung gerückt.

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) sterben weltweit jährlich fast drei Millionen Menschen an den Folgen ihres Alkoholkonsums.¹ Die Lebenszeitprävalenz von Alkoholkonsumstörungen liegt den Schätzungen des World Mental Health Survey zufolge bei 8,6%.² Damit gehört der übermässige Konsum von Alkohol zu den häufigsten vermeidbaren Ursachen für Morbidität und Mortalität.

Alkoholbedingte Erkrankungen sind vermeidbar

Neben präventiven Massnahmen bedarf es wirksamer therapeutischer Interventionen, die abhängige Personen in der Umsetzung ihrer Abstinenzabsicht oder in der Reduktion ihres Alkoholkonsums unterstützen. Dabei können neben psychotherapeutischen Behandlungsmethoden pharmakologische Strategien eingesetzt werden, die modulierend auf neurobiologische Prozesse der Abhängigkeitsentwicklung wirken.³

Die Wirkmechanismen der sogenannten Anticravingsubstanzen, die das Verlangen nach Alkohol unterdrücken, und methodische Aspekte der klinischen Testung wurden in einer früheren Ausgabe erläutert.⁴ Der vorliegende Artikel gibt einen Überblick über den aktuellen Stand der klinischen und metaanalytischen Forschung zu zugelassenen, getesteten und neuen Wirkstoffen. Neben den Ergebnissen klassischer Metaanalysen wird auch auf Befunde von Netzwerkmetaanalysen Bezug genommen, die Vergleiche zwischen Behandlungsmethoden aus unterschiedlichen Studien ermöglichen.⁵

Zur Rückfallprophylaxe zugelassene Substanzen

In Deutschland, Österreich und der Schweiz sind der Glutamat-Antagonist Acamprosat und die beiden Opioid-Antagonisten Naltrexon und Nalmefen zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit zugelassen. Deren Wirksamkeit ist auf klinischer und metaanalytischer Ebene gesichert, die Befundlage hat sich in den letzten Jahren kaum verändert. Gut belegt sind die abstinenzunterstützende Wirkung von Acamprosat und die konsumreduzierende Wirkung von Naltrexon. Die Ergebnisse liegen im Bereich geringer bis moderater Effektstärken, die sich für Acamprosat auf die Aufrechterhaltung der Abstinenz,⁶ für Naltrexon auf die Reduktion eines übermässigen Alkoholkonsums beziehen.⁷ Die Anzahl notwendiger Behandlungen (NNT) wird für beide Substanzen auf Werte zwischen 9^6,7 und 12⁸ geschätzt. Eine Netzwerkmetaanalyse zum Vergleich verschiedener Wirkstoffe zur pharmakologischen Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit bestätigt die Signifikanz der Effekte beider Substanzen.⁹

Der Opioid-Antagonist Nalmefen ist ausschliesslich für konsumreduzierende Therapieziele zugelassen, ein metaanalytischer Evidenznachweis liegt für die Reduktion der Tage mit übermässigem Konsum vor.¹⁰ In einer Netzwerkmetaanalyse erweist sich Nalmefen als einzige der getesteten Substanzen als geeignet, die Menge des konsumierten Alkohols langfristig zu reduzieren.¹² Die Wirksamkeit des Opioid-Antagonisten als Bedarfsmedikation ist belegt. Nalmefen zeigt also auch dann positive Effekte, wenn die Einnahme des Wirkstoffs auf Situationen eines erhöhten Cravings und Rückfallrisikos begrenzt ist.¹²

Rückfallprophylaxe mit Alkoholwechselwirkungen

Das Aversivtherapeutikum Disulfiram ist in Österreich und der Schweiz zugelassen, in Deutschland hat die Substanz aktuell keine Zulassung. Der spezielle Wirkmechanismus, der auf der Vorwegnahme seiner Unverträglichkeit mit Alkohol basiert, erfordert eine gesonderte methodische Betrachtung. Während ein doppelblindes Design die Validität klinischer Studien erhöht, verhindert es im Fall von Disulfiram einen Wirkungsnachweis: Denn indem das Aversivtherapeutikum bereits durch Vorwegnahme seiner Wechselwirkung mit Alkohol wirkt, sind sowohl in der Interventions- als auch in der Placebogruppe therapeutische Effekte nachweisbar. Eine Metaanalyse, die unter Berücksichtigung entsprechender methodischer Überlegungen eine getrennte Auswertung vornimmt, kann in offenen Studien eine signifikante Überlegenheit von Disulfiram gegenüber der Kontrollgruppe nachweisen; bei Studien mit Verblindung zeigt sich dagegen kein signifikanter Effekt.¹³

Bei Disulfiram absolute Abstinenz notwendig

Der spezifische Wirkmechanismus von Disulfiram erfordert eine besondere Sorgfaltspflicht bei der Information und Aufklärung des Patienten.¹⁴ So ist zwingend sicherzustellen, dass sich der Patient der Notwendigkeit einer absoluten Abstinenz bewusst ist. Denn bei gleichzeitigem Alkoholkonsum führt Disulfiram zu einem vegetativen Symptomkomplex, der je nach Ausprägungsgrad für den Patienten aversiv bis vital bedrohlich werden kann.¹⁵

GABA-Rezeptor-Agonisten als Alkoholsubstitute

Substanzen mit agonistischer Wirkung am GABA-Rezeptor wie Baclofen, aber auch NMDA-Rezeptor-Antagonisten wie Ketamine und Agonisten am Nikotinrezeptor wie Vareniclin kommen als Alkoholsubstitute infrage.¹⁶

Zu Baclofen, einem selektiven GABA_B-Rezeptor-Agonisten, der in Frankreich zur Rückfallprophylaxe bei Alkoholabhängigkeit zugelassen ist, liegt eine aktualisierte Version der Cochrane-Analyse vor, die eine signifikante Erhöhung der Zahl der Abstinenztage unter Baclofen belegt.¹⁷ In der Netzwerkmetaanalyse von Bahi werden die signifikanten Effekte der Substanz bestätigt.⁹ Aufgrund alkoholähnlicher Wirkungen im Gehirn wird Baclofen unter anderem als substituierender Ansatz diskutiert.¹⁸ Den Wirkeffekten sind jedoch die Nebenwirkungen und Risiken gegenüberzustellen, die vor allem bei höheren Dosierungen und unter Wechselwirkung mit Alkohol zu erwarten sind. Für die Gabe von höheren Dosen sind Todesfälle und Fälle von Hospitalisierungen dokumentiert.¹⁹

Alkoholähnliche Effekte werden auch für γ-Hydroxybutyrat (GHB) berichtet, eine am GABA_A- und GABA_B-Rezeptor wirkende Substanz. Der Wirkstoff wird in einigen Ländern wie Österreich und Italien unter ärztlicher Überwachung zur Behandlung von Alkoholabhängigkeit eingesetzt.¹⁵ In klinischen Studien mit alkoholabhängigen Patienten konnten für GHB abstinenzunterstützende Effekte nachgewiesen werden, die auf metaanalytischer Ebene, unter anderem in einer Netzwerkmetaanalyse, bestätigt wurden.⁹ Allerdings hat die Substanz ein ungünstiges Nebenwirkungsprofil; insbesondere in Kombination mit Alkohol besteht ein hohes Risiko einer atemdepressiven Wirkung.¹⁵

Auch die Befundlage zu antikonvulsiven Substanzen wie Gabapentin, Pregabalin und Topiramat konnte in den letzten Jahren erweitert werden. Die rückfallprophylaktischen Effekte antikonvulsiver Substanzen sind in ihrer Ausprägung mit denen etablierter Anticravingsubstanzen vergleichbar.²⁰ Allerdings haben sie ein ungünstigeres Nebenwirkungsprofil, zudem ist die Datenlage im Vergleich mit den zugelassenen Substanzen weniger abgesichert. Weitere in klinischer Testung befindliche Substanzen sind Vareniclin, Ondansetron und Antagonisten des Corticotropin freisetzenden Hormonrezeptors 1 (CRF1). Die Datenlage ist bislang jedoch nicht ausreichend, um aussagekräftige Schlussfolgerungen abzuleiten.²⁰

Hoffnung durch neue Therapieansätze

Studien zur Diabetesbehandlung mit dem als «Abnehmspritze» bekannten Arzneimittel Ozempic wiesen neben einer Gewichtsreduktion auf einen zurückgehenden Alkoholkonsum hin. Das wurde auch in einer Studie mit alkoholabhängigen Patienten bestätigt.²¹ So konnte unter dem «Glucagon-like peptide 1»-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) Semaglutid eine signifikante Reduktion der konsumierten Alkoholmenge nachgewiesen werden. Die durchschnittliche Zahl der Konsumtage veränderte sich jedoch nicht.²¹ Der Wirkstoff könnte daher besonders für Patienten geeignet sein, die ihren Alkoholkonsum reduzieren wollen. Auf Basis tierexperimenteller Befunde ist davon auszugehen, dass Semaglutid, welches dem körpereigenen Hormon GLP-1 ähnelt, neben der Wahrnehmung des Sättigungsgefühls an der Vermittlung von Belohnungsprozessen im Gehirn beteiligt ist.

Comeback der Psychedelikaforschung

Nachdem die Forschung zu psychedelischen Substanzen in den 1970er-Jahren weitgehend eingestellt werden musste, wurden in den letzten Jahren erneut klinische Studien mit Psychedelika initiiert. Zu den Substanzen gehören Halluzinogene wie Lysergsäurediethylamid (LSD), Dimethyltryptamin (DMT), Mescalin oder Psilocybin, die ihre Wirkung primär über den Serotonin-2A-Rezeptor (5-HT_2A) vermitteln.

Für den Bereich der Abhängigkeitserkrankungen liegt inzwischen eine Reihe von Studien vor.²² In einer Metaanalyse unter Einbeziehung von fünf Studien konnte eine signifikante Reduktion des Alkohol- oder Drogenkonsums unter Psychedelikatherapie nachgewiesen werden.²³ Dabei ist die Wirksamkeit von Psychedelika bereits nach einzelnen oder wenigen Interventionen beobachtbar. Erschwert wird die integrative Bewertung der Befundlage durch Bias-Risiken, die sich aus der fehlenden Möglichkeit der Verblindung ergeben, aber auch durch die starke Heterogenität der einbezogenen Interventionen.

Als Wirkmechanismus von Psychedelika werden bewusstseinserweiternde Effekte und die Steigerung der Neuroplastizität diskutiert.²⁴ Es wird vermutet, dass psychedelische Substanzen die Neubildung von Dendriten und die Verschaltungen im Gehirn auf Dauer verändern und für die Inhalte von Therapien empfänglicher machen.²⁵ Dies würden auch die unmittelbaren und langfristigen Effekte der Intervention und die störungsbildübergreifende Wirksamkeit erklären. Psilocybin und LSD werden im normalen Wirkbereich als körperlich gut verträglich eingestuft.²⁶Die am häufigsten mit dem Konsum von Psychedelika verbundenen Nebenwirkungen manifestieren sich in Angstzuständen, Gedankenkontrollverlust und Panikattacken.²⁷ Die meisten Symptome klingen nach Aussetzen der Substanzwirkung ab. Darüber hinaus werden auch langfristige psychiatrische Risiken wie die Auslösung substanzinduzierter Psychosen,²⁸ Suizidalität²⁹ und persistierende Wahrnehmungsstörungen³⁰ berichtet, die in Studien mit grossen Stichprobenumfängen zu untersuchen sind. Inwieweit man von einer «psychedelischen Revolution in der Psychiatrie»³¹ sprechen darf, kann zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht zuverlässig bewertet werden.

Ausblick

Ob sich die hohen Erwartungen an neue therapeutische Ansätze in der pharmakologischen Rückfallprophylaxe der Alkoholabhängigkeit erfüllen, wird die Forschung der nächsten Jahre zeigen. Beschränken sich die Wirkungen weiterhin auf geringe bis moderate Effekte, kann eine Steigerung der Wirksamkeit durch die Ausschöpfung individueller Unterschiede im therapeutischen Ansprechen erwartet werden. Denn mit der Erhöhung der Bandbreite verfügbarer Methoden verbessern sich auch die Möglichkeiten zur Individualisierung der Behandlung. Von zentraler Bedeutung bleibt die Entscheidung des Patienten für oder gegen eine pharmakologische Begleitbehandlung der Alkoholentwöhnung. Diese Entscheidung beeinflusst letztendlich nicht nur die Compliance und Behandlungszufriedenheit, sondern auch das Wirkungs- und Risikoprofil der Therapie.

Literatur: