PAH: Klinisch relevante Verbesserungen

Eine Post-hoc-Analyse der hämodynamischen Parameter in der Population der Phase-III-Studie STELLAR zeigt unter Therapie mit dem Activin-Inhibitor Sotatercept eine signifikante und deutliche Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen Drucks. Diese korreliert nicht nur mit weiteren hämodynamischen Parametern, sondern auch mit der Sechs-Minuten-Gehstrecke.

In der medikamentösen Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie (PAH) sind aktuell Substanzen mit drei Wirkmechanismen in Verwendung. Sie beeinflussen entweder den NO-Pathway (Phosphodiesterase-5-Hemmer), den Endothelin-Pathway oder aktivieren die lösliche Guanylatzyklase. Mit Sotatercept, einem Fusionsprotein, das an den Activin-Rezeptor Type IIA (ActRIIA) bindet und damit Activin-Signaling blockiert, steht eine Substanz mit einem alternativen Wirkmechanismus aller Voraussicht nach unmittelbar vor der Zulassung.

„In den letzten Jahren haben wir gelernt“, so Prof. Dr. Marius Hoeper von der Medizinischen Hochschule Hannover, „dass PAH keine Folge von Vasokonstriktion, sondern von Proliferation ist.“ Endothelzellen und glatte Muskelzellen in den Gefäßwänden proliferieren und obliterieren das Lumen. Auf der molekularen Ebene steht dahinter ein Ungleichgewicht zwischen antiproliferativen und pro-proliferativen Faktoren aus der TGF-β-Superfamilie.¹ Aktivine spielen im Rahmen der pro-proliferativen Signalübertragung eine wichtige Rolle. Hier setzt Sotatercept an. Hoeper: „Das Konzept besteht darin, durch Blockade der Aktivine die Balance wiederherzustellen.“ Und möglicherweise noch mehr als das, denn es gibt Hinweise, dass die proliferierten Zellen in Apoptose gebracht werden können, wenn ihr aktivierender Signalweg unterbrochen wird.

Verbesserung der Sechs-Minuten-Gehstrecke

Die klinische Wirksamkeit von Sotatercept wurde in der Phase-III-Studie STELLAR gezeigt, in der die Behandlung mit Sotatercept im Vergleich zu Placebo vor dem Hintergrund einer leitliniengerechten PAH-Therapie zu einer signifikanten Verbesserung der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6MWD) führte.² Die 6MWD nahm auch im Vergleich zu Baseline um rund 40 Meter zu, was Hoeper in einer so kranken Population als bemerkenswertes Ergebnis bezeichnet. Auch nahezu alle sekundären Endpunkte waren verbessert. Hinsichtlich des Risikos einer klinischen Verschlechterung wurde eine signifikante Reduktion um 84 % erreicht. Die Verträglichkeit war generell gut, es kam zu wenigen Therapieabbrüchen.

Im Rahmen des ERS 2023 stellte Hoeper nun die Ergebnisse einer simultan im European Respiratory Journal publizierten Analyse der hämodynamischen Veränderungen unter Therapie mit Sotatercept vor.³ Es handelt sich dabei um eine Post-hoc-Analyse von Daten, die mittels Echokardiografie und Rechtsherzkatheter jeweils bei Einschluss und nach Woche 24 gewonnen wurden. Hämodynamische Daten waren von 298 und Echokardiografie-Daten von 275 Patienten, also insgesamt von der überwiegenden Mehrzahl der Studienteilnehmer, verfügbar. Die Auswertung ergab klinisch relevante Verbesserungen hinsichtlich des hämodynamischen Status und der Funktion des rechten Ventrikels. Hinsichtlich des linken Ventrikels zeigte die Auswertung leichte Erhöhungen des systolischen und diastolischen Blutdrucks, was, so Hoeper, vermutlich nicht relevant ist, da es sich bei der PAH-Population tendenziell um eine hypotone Population handle. Bei wenigen Patienten sei eine Behandlung der Hypertonie erforderlich geworden, so Hoeper. Darüber hinaus wurde auch eine leichte Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion beobachtet, deren klinische Bedeutung man aktuell nicht abschätzen könne. Man denke nicht, dass die geringe Veränderung klinisch relevant sei, müsse dies jedoch beobachten, erläutert Hoeper.

Erstmals bei PAH: deutliche Verbesserung der Hämodynamik

Eindrucksvoll war hingegen die Reduktion des mittleren pulmonalarteriellen Drucks (mPAP) um −13,9 mmHg, die mit einer Reihe weiterer hämodynamischer Verbesserungen einherging. Hoeper: „Diese Differenz wird ausschließlich durch Verbesserung getrieben. Wir sehen praktisch keine Verschlechterung und das ist etwas, das in der Therapie der PAH bislang nicht erreicht wurde.“ Auch der pulmonale Gefäßwiderstand nahm signifikant ab (−254,8 dynsec/cm^-5). Als hochrelevant stuft Hoeper die Reduktion des mittleren Drucks im rechten Ventrikel (−2,7 mmHg) ein, die für eine beginnende Entlastung des rechten Herzens spreche und bislang in keiner Studie in der Indikation PAH erreicht werden konnte.

Auch der Ultraschall zeigte relevante Verbesserungen, insbesondere des Verhältnisses von TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) zu pulmonalarteriellem Druck, das Aussagen zu Kompensation bzw. Dekompensation des Ventrikels erlaubt. Die Dilatation des rechten Ventrikels nahm signifikant ab. Dies alles führt zu einer markanten Abnahme der Regurgitation durch die Trikuspidalklappe – ebenso ein Erfolg, der bislang in keiner PAH-Studie erreicht werden konnte, so Hoeper. Unter all den untersuchten hämodynamischen Parametern korreliert die Abnahme des mittleren pulmonalarteriellen Drucks am besten mit der Abnahme von NT-proBNP als Marker für die Entlastung des Herzens sowie mit der Sechs-Minuten-Gehstrecke.