Depression: Schneller besser durch Biomarker?

Depressionen gehören zu den häufigsten und teuersten neuropsychiatrischen Erkrankungen. Grund dafür sind vor allem die lang anhaltende Dauer, der rezidivierende Verlauf und das verzögerte und niedriggradige Ansprechen auf Antidepressiva. Um den individuellen Therapieerfolg zu optimieren und die Leiden zu verkürzen, ist der Einsatz von Biomarkern, welche das Ansprechen auf eine individuell personalisierte Therapie frühzeitig und zuverlässig vorhersagen, wünschenswert.

Die klinische Diagnose Depression

Depression ist eine der weltweit häufigsten psychischen Erkrankungen. Nach aktuellen Schätzungen der WHO sind ungefähr 5% der Bevölkerung, also 280 Millionen Menschen, betroffen und nicht alle erhalten eine angemessene und zielführende Therapie.¹

Die Diagnose einer Depression wird nach heutigem Standard rein klinisch und deskriptiv anhand von Symptomen gestellt, wie sie in den Klassifikationssystemen der WHO nach ICD-10 oder neu nach ICD-11 festgelegt sind. Nach der ICD-11 gehören depressive Stimmung, Interessen- und Freudverlust zu den 2 Hauptkriterien. Zusätzlich gibt es folgende Nebenkriterien: verminderter Antrieb, Verlust an Selbstvertrauen oder Schuldgefühle, Suizidalität, kognitive Defizite, psychomotorische Symptome, Schlafstörungen, Appetitstörungen und Hoffnungslosigkeit. Damit die Diagnose «Depressive Episode nach ICD-11» gestellt werden kann, müssen mindestens 5 Symptome vorliegen und davon mindestens ein Hauptsymptom.² Der Schweregrad wird durch die Anzahl beeinträchtigter Lebensbereiche bemessen.² Diese Art der Diagnosestellung führt allerdings zu grosser Heterogenität der Krankheitsbilder innerhalb der Diagnose «Depression».

Daraus ergibt sich, dass eine Therapieempfehlung allein aufgrund der Diagnose nicht zu einer hohen Responserate führen kann, da die einzelnen Krankheitsbilder zu unterschiedlich sind. Laut der STAR*D-Studie, in der alle Patient:innen als erstes Antidepressivum Citalopram erhielten, sprachen weniger als 50% der Patient:innen an.³ In der psychiatrischen Praxis ist es üblich, ein Antidepressivum nach klinischen Erwägungen einzusetzen, also zu dem klinischen Profil der jeweiligen Depression ein Antidepressivum mit entsprechendem Wirkungsprofil auszuwählen. Zum Beispiel wird eine insomnische Depression mit einem sedierenden, eine ängstlich agitierte Depression mit einem anxiolytischen und eine antriebsgehemmte Depression mit einem antriebsfördernden Antidepressivum behandelt. Trotzdem lässt sich durch die Zuordnung von Wirkprofilen zu klinischen Profilen die Responserate nur geringfügig verbessern.

Die Behandlungsalgorithmen geben vor, wegen der üblichen Wirklatenz von Antidepressiva mindestens 4 Wochen auf eine Response, also eine Verbesserung der Depressionsschwere um mindestens 50% des Ausgangswertes, zu warten. Im Falle einer Non-Response (ca. 50%) bedeutet dies einen Wechsel der Behandlungsstrategie mit einer erneuten Wartezeit von 4 Wochen. Durch diese übliche Strategie von «try and error» verlängert sich das Leiden an der Depression in vielen Fällen. Dies trägt zur «burden» der Depression bei.

Aufgrund dieser Problematik ergibt sich die Suche nach frühen Prädiktoren für den Behandlungserfolg. Würde man schon in den ersten Tagen der Therapie feststellen können, dass diese für eine Person ungeeignet ist, könnte schon früh die Therapie angepasst und kostbare Zeit gewonnen werden.

Leidensweg verkürzen durch Biomarker?

Es werden mittlerweile verschiedenste prädiktive Biomarker untersucht, die eine optimalere und personalisierte Therapieführung ermöglichen sollen. Vielversprechende Kandidaten für derartige Biomarker wurden bereits in den Bereichen Pharmakogenetik, Neuroendokrinologie, Elektrophysiologie sowie Neuroimaging beschrieben.^4,5 Es folgt nun eine Auswahl von aktuell aussichtsreichen Kandidaten.

Frontale Alpha-Asymmetrie

Die frontale Alpha-Asymmetrie (FAA) ist einer der am besten und häufigsten erforschten elektrophysiologischen Biomarker. Die FAA wird mit einer quantitativen EEG-Ableitung im Wachzustand bestimmt. Dabei handelt es ich um die Differenz zwischen rechter und linker Alpha-Aktivität der frontalen Hirnregionen. Die FAA präsentiert sich als genderabhängiger Responseprädiktor einer Antidepressivatherapie: Bei Frauen kann die FAA vorhersagen, ob mit einem Ansprechen auf ein Antidepressivum aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) zu rechnen ist oder nicht.⁷ Allerdings wies die FAA in einer aktuellen Metastudie nur einen limitierten diagnostischen Nutzen auf. Trotzdem stellt sie eine Ergänzung zur klinischen Diagnostik dar und betont die Bedeutung einer multidimensionalen Herangehensweise in der Erhebung, Diagnostik und Prognose.⁸

Präfrontale Theta-Cordance

Vielversprechender scheint derzeit die sogenannte präfrontale Theta-Cordance (PTC) zu sein. Die PTC ist eine weitere qEEG-Variable, die aus der präfrontalen, z-normierten, relativen und absoluten Theta-Power berechnet und mit der medialen präfrontalen Hirnaktivität korreliert ist.⁹

Eine Studie untersuchte die PTC als Biomarker im Wachzustand und stellte bei Respondern bereits nach 48 Stunden medikamentöser Behandlung eine signifikante Veränderung der Cordance fest. Die positive Vorhersagekraft der PTC über den Therapieerfolg lag nach 48 Stunden bei 64% und nach einer Woche bei 75%.¹⁰

Die Vorhersagekraft der PTC kann weiter verbessert werden, indem die PTC im REM-Schlaf bestimmt wird (PTC-R). Im REM-Schlaf ist die mediale präfrontale Hirnaktivität ähnlich hoch wie im Wachzustand. Eine Woche nach Beginn einer Antidepressivatherapie betrug der positive Prädiktionswert der PTC-R 92%,¹¹ d.h., wenn die PTC-R zum Zeitpunkt Woche 1 positiv war, sprachen die Patient:innen mit 92% Wahrscheinlichkeit auf die Therapie an; fiel die PTC-R zu dem Zeitpunkt negativ aus, war zu 86% mit Nichtansprechen auf die Antidepressivatherapie zu rechnen.¹²

Eine randomisierte kontrollierte Studie bestätigt, dass die prospektive Steuerung einer stationären Depressionsbehandlung mit dem Biomarker PTC-R die Ansprechrate verbessern kann.¹³ Dazu wurde die Ansprechrate einer Interventionsgruppe mit der einer Kontrollgruppe verglichen. In der Interventions- sowie in der Kontrollgruppe wurde nach einer Woche der Therapie ein Schlaf-EEG abgeleitet. In der Interventionsgruppe wurde die PTC-R direkt identifiziert und bei negativer Prädiktion die Medikation gewechselt bzw. bei positiver Prädiktion die Medikation fortgeführt. In der Kontrollgruppe erfolgte die Therapie wie gewöhnlich ohne Wissen über den Biomarker. Ziel war es, zu prüfen, ob die durch Biomarker gesteuerte Therapie in der Interventionsgruppe eine höhere Ansprechrate aufweist als das Vorgehen nach klinischem Ermessen in der Kontrollgruppe.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass die PTC-R nach einer Woche mit hoher Genauigkeit die Ansprechrate in 5 Wochen vorhersagen kann. Wenn die PTC-R nach einer Woche kein Ansprechen vorhersagte und die Medikation dementsprechend sofort angepasst wurde, bestand eine Chance von 85,7% eines Ansprechens auf die neue Therapie nach 5 Wochen. In der Kontrollgruppe, in welcher die Medikation nicht angepasst wurde, bestand nur noch eine Chance von 20% auf ein Ansprechen nach 5 Wochen. Die Resultate bestätigen, dass die PTC-R als Biomarker nach kurzer Behandlungszeit längerfristige Ansprechraten von Patient:innen vorhersagen kann und somit eine erfolglose Behandlung unwahrscheinlicher wird. In dieser randomisierten prospektiven Studie konnte die Responserate von 61% auf 76% verbessert werden.¹⁵

BDNF und «early response»

Der «brain-derived neurotrophic factor» (BDNF) gilt als Indikator für neuronale Plastizität. Eine replizierte Erkenntnis ist, dass Patient:innen mit Depressionen niedrigere periphere BDNF-Serumspiegel haben, die mit der zentralen BDNF-Aktivität gut korrelieren und ein Indiz für ungenügende Neuroplastizität sind.¹⁴ BDNF-Serumspiegel gelten als potenzieller Biomarker für das Ansprechen auf eine Antidepressivatherapie. In einer Pilotstudie konnte eine frühe Erhöhung des BDNFs nach 4 Tagen die längerfristige Wirksamkeit nach 28 Tagen der Antidepressivatherapie vorhersagen. Trotzdem ist BDNF alleine nicht in der Lage, die Komplexität der finalen Wirkung von Antidepressiva vollständig zu erfassen (Sensitivität von max. 59%; Spezifität von max. 73%).¹⁶ Der frühe Anstieg von BDNF im Serum scheint aber vom Wirkstoff abhängig zu sein, und eine andere Studie konnte keinen Zusammenhang zeigen.¹⁷ Vielmehr war nicht der BDNF-Anstieg unter Therapie, sondern der basale BDNF-Serumspiegel prädiktiv für das Ansprechen einer Therapie mit dem Antidepressivum Duloxetin.

Die «early response» beschreibt das frühe Ansprechen auf eine Antidepressivatherapie (eine Besserung der Depressionsschwere von mehr als 20% vom Ausgangswert) nach bereits 1–2 Wochen. Es bestehen robuste und replizierte Befunde, dass die «early response» ein prognostischer Indikator für das Resultat einer Depressionstherapie darstellt.^18,19 Vor allem das Fehlen einer «early response» scheint ein reliabler Prädiktor für eine Non-Response nach längerer Behandlung zu sein. In der Praxis lässt sich also nach einer kurzen erfolglosen Therapie schon darauf schliessen, dass keine längerfristige Wirkung oder Remission folgen wird. Patient:innen ohne «early response» könnten von einem Wechsel der Therapie profitieren.¹⁸

Die Kombination von einem normal hohen BDNF im Serum und einer «early response» nach 2 Wochen sagt mit einer Wahrscheinlichkeit von 91,7% das Ansprechen auf eine Therapie mit Antidepressiva nach 6 Wochen voraus.¹⁷ Es scheint also, dass die Kombination aus dem Biomarker BDNF und der klinischen Beurteilung «early response» eine höhere Vorhersagekraft hat als ein Kriterium allein.

Optimierung der Therapie durch Pharmakogenetik?

Präemptive Pharmakogenetik

Eine weitere Möglichkeit der personalisierten Antidepressivatherapie besteht in pharmakogenetischen Analysen. Während das häufig angewandte therapeutische Drug-Monitoring (TDM) nur Aussagen über die Serumspiegel von angewandten Wirkstoffen im Verhältnis zur verabreichten Dosis erlaubt, sind Genotypisierungen auch präemptiv, d.h. vor Einsatz eines Antidepressivums und zur Auswahl der individuellen Therapie nützlich. Die genetischen Voraussetzungen der Patient:innen lassen auf die dosisabhängige Wirkung der Medikamente schliessen und steigern somit die Effizienz und die Sicherheit bei der Anwendung eines Medikaments zur Depressionsbehandlung.

Die meisten Antidepressiva werden über das Cytochrom-P450-Enzymsystem in der Leber metabolisiert. Vor allem die Enzyme CYP2D6 und CYP2C19 sind sehr häufig involviert und Polymorphismen von deren Genenhaben eine signifikante Auswirkung auf Verträglichkeit und Wirksamkeit gängiger Antidepressivatherapien. Die Anpassung der Therapie an die erfassten CYP2D6- und CYP2C19-Phänotypen erwies sich als in der Praxis umsetzbar und als hilfreich zur personalisierten medikamentösen Therapie.²⁰ Mithilfe von Untersuchungen an grösseren Stichproben sollte nun geklärt werden, ob die präemptive Genotypisierung der pharmakokinetischen Gene und die entsprechende Auswahl und Dosierung der Antidepressiva die Responserate in der Praxis signifikant verbessern würde.²¹

Während die pharmakokinetisch relevanten Genotypen schon relativ gut untersucht sind, weiss man noch wenig über potenziell relevante pharmakodynamische Genotypen. Ein Kandidatengen ist FKBP5, dessen Protein FKBP51 die Empfindlichkeit der Glukokortikoidrezeptoren moduliert und damit einen Einfluss auf die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren(HPA)-Achse hat. Man konnte bereits zeigen, dass Polymorphismen des FKBP-5-Gens sowohl prädiktiv sind für die Antidepressiva-Responserate nach 6 Wochen,²¹ wie auch für die «early response» nach bereits einer Woche.²² Diese Ergebnisse sind insofern spannend, da sie einmal mehr die Bedeutung der HPA-Achsen-Dysregulation bei Depressionen unterstreichen.

Fazit

Die aktuelle Praxis der medikamentösen Depressionstherapie orientiert sich weitgehend am klinischen Phänotyp der Depression und ist von relativ niedrigen Responseraten geprägt. Um die Therapie effizienter zu gestalten, bietet sich eine personalisierte Therapieplanung an. Aktuell scheinen hierfür Endophänotypisierung mittels elektrophysiologischer Biomarker, BDNF-Levels in Kombination mit «early response» und präemptive Pharmakogenetik aussichtsreich zu sein. Diese Biomarker sind allerdings noch Gegenstand der Forschung und werden noch nicht in der Praxis angewandt. Trotzdem versprechen diese Ansätze eine schnellere, personalisierte Therapie, welche die Leiden für Patient:innen und die Kosten für das Gesundheitssystem reduzieren kann.

Literatur: