Neue Therapieoption nach vorangegangener JAK-Inhibitor-Behandlung

In der pivotalen Phase-III-Studie MOMENTUM wurde Momelotinib bei JAK-Inhibitor-vorbehandelten Patienten mit Myelofibrose gegen Danazol verglichen. Insbesondere für Patienten mit Anämie wurden vielversprechende Ergebnisse gesehen. Dies füllt möglicherweise eine medizinische Lücke.

Momelotinib ist ein neuer oraler Inhibitor von ACVR1/ALK2 und JAK1/2, der bereits in den SIMPLIFY-Studien klinische Aktivität gegenüber Symptomen der Myelofibrose gezeigt hat. Durch die Inhibierung von ACVR1 wird Hepcidin verringert, was zu einer schnellen und anhaltenden Verbesserung der Hämoglobinspiegel und Transfusionsabhängigkeit führt. In der MOMENTUM-Studie erhielten 195 Patienten mit primärer oder post-ET(Essenzielle Thrombozythämie)/PV(Polycythaemia Vera)-Myelofibrose, die für mindestens 90 Tage oder ≥28 Tage bei Bluttransfusionsbedarf ≥4 Einheiten in 8 Wochen oder Grad 3–4 Thrombozytopenien, Anämien oder Hämatomen einen JAK-Inhibitor erhalten hatten, 2:1 randomisiert Momelotinib (200 mg täglich) plus Placebo oder das Antigonadopotropin Danazol (600 mg täglich) plus Placebo. Primärer Endpunkt war die Symptomlast, ermittelt durch den Total Symptom Score (TSS) in der 24. Woche. An weiteren Endpunkten wurde die Transfusionsunabhängigkeit in Woche 24 und das Milzansprechen in Woche 24 ausgewertet. Nach 24 Wochen wurde die Studie entblindet und ein Wechsel in den Momelotinib-Arm war möglich.

Das mediane Alter der Patienten betrug bei Studieneinschluss 71–72 Jahre. 60% bzw. 71% wiesen eine primäre Myelofibrose auf, 21% versus 17% hatten eine post-PV- sowie 19% versus 12% eine post-ET-Myelofibrose. Die Patienten waren vor Studieneinschluss mit einem JAK-Inhibitor über die Dauer von durchschnittlich 138,5 versus 124,8 Monate behandelt worden. Im Durchschnitt lag der TSS bei 28,0 versus 25,7, der mittlere Hämoglobinspiegel bei 8,1 versus 7,9 g/dl. 13,1% versus 15,4% der Patienten waren transfusionsunabhängig und 48,5% versus 52,3% transfusionsabhängig.

Von 130 Patienten im Momelotinib-Arm komplettierten 94 (72,3%) Patienten die 24-wöchige Behandlung, im Kontrollarm waren es 38 von 65 Patienten (58,5%). 36 Patienten des Danazol-Arms wechselten nach 24 Wochen und 4 bereits früher in den Momelotinib-Arm. 92 Patienten verblieben im entblindeten Studienteil unter Momelotinib-Therapie. Ein ≥50%iger Rückgang der Symptome im TSS innerhalb von 24 Wochen wurde bei 24,6% (95% CI: 17,49–32,94) versus 9,2% (95% CI: 3,46–19,02) der Patienten beobachtet (p=0,0095). Ein Milzansprechen ≥25% zeigten 40,0% (95% CI: 31,51–48,95) versus 6,2% (95% CI: 1,70–15,01) der Patienten und ein Milzansprechen ≥35% wurde bei 23,1% (95% CI: 16,14–31,28) versus 3,1% (95% CI: 0,37–10,68) der Patienten beobachtet. Die Transfusionsunabhängigkeitsrate wurde von Therapiebeginn bis Woche 24 im Momelotinib-Arm von 13% auf 31%, im Danazol-Arm von 15% auf 20% erhöht. Nach dem Wechsel der Patienten vom Danazol- in den Momelotinib-Arm näherte sich die Transfusionsunabhängigkeitsrate der Patienten bis Woche 44 an die Häufigkeit der Patienten im Momelotinib-Arm an.

Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) bildet sich in den ersten 24 Wochen im Trend eine Spaltung der Kaplan-Meier-Kurven zum Vorteil für Patienten im Momelotinib-Arm ab (HR: 0,506; 95% CI: 0,238–1,076; p=0,0719), die in der entblindeten Phase mit dem cross-over-Effekt verschwand (HR: 0,734; 95% CI: 0,382–1,409; p=0,3510).