5-Jahres-Ergebnisse der CLL14-Studie bestätigen Venetoclax plus Obinutuzumab

In der CLL14-Studie zeigte die einjährige Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab einen signifikanten Vorteil für das progressionsfreie Überleben verglichen mit Chlorambucil plus Obinutuzumab. Die 5-Jahres-Daten zeigen im Trend eine Verlängerung auch des Gesamtüberlebens.

In der Phase-III-Studie CLL14 erhielten 432 Patienten mit unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Risikofaktoren für einen Krankheitsprogress randomisiert 12 Zyklen Venetoclax mit 6 Zyklen Obinutuzumab oder 12 Zyklen Chlorambucil mit 6 Zyklen Obinutuzumab. Der primäre Endpunkt, eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde erreicht und mittlerweile sind ≥4 Jahre nach Beendigung der Studienmedikation vergangen.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 65,4 Monaten war der Median für das PFS im Venetoclax-Arm weiterhin nicht erreicht, während das mediane PFS im Chlorambucil-Arm 36,4 Monate betrug (HR: 0,35; 95% CI: 0,26–0,46; p<0,0001). Nach 5 Jahren seit Therapiebeginn lebten 62,6% versus 27,0% der Patienten ohne Progress. Der PFS-Vorteil war konsistent, unabhängig vom TP53- oder IGHV-Status. In einer multivariaten Analyse wurden die Tumorlast und eine 17p-Deletion unter der Therapie mit Venetoclax plus Obinutuzumab als unabhängige prognostische Faktoren identifiziert, während sich unter Chlorambucil plus Obinutuzumab das Serum β2-Mikroglobulin, der IGHV-Status, die Deletionen 17p und 11q sowie ein komplexer Karyotyp als prognostische Parameter bestätigten.

Es wurden im Venetoclax-Arm 52 Fälle mit progredienter Erkrankung und 31 mit einer Zweitlinientherapie versus 132 Progressionen mit 94 Zweitlinienbehandlungen für den Chlorambucil-Arm berichtet. Die Zeit bis zur nächsten Behandlung (TTNT) war signifikant länger für Patienten im Venetoclax-Arm versus Chlorambucil (5-Jahres-TTNT-Rate: 72,09 vs. 42,84%). Das Risiko für die Notwendigkeit einer Zweitlinientherapie wurde um 58% reduziert (HR: 0,42; 95% CI: 0,31–0,57; p<0,0001).

Vier Jahre nach Therapiekomplettierung wiesen 18,1% der Patienten im Venetoclax-Arm versus 1,9% im Chlorambucil-Arm eine anhaltende MRD-Negativität (<10^-4) auf. Bei 12,5% versus 6% der Patienten wurde eine geringe MRD-Positivität (≥10^-4 und <10^-2) und bei 19,0% versus 11,1% eine hohe MRD-Positivität (≥10^-2) festgestellt. Es waren 40 Patienten im Venetoclax-Arm verstorben, davon 8 Patienten mit progredienter Erkrankung sowie 57 Patienten im Chlorambucil-Arm mit progredienter Erkrankung bei 23 Patienten. Die 5-Jahres-OS-Rate betrug 81,9% versus 77,0% (HR: 0,72; 95% CI: 0,48–1,09; p=0,12).

Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Sekundäre primäre Malignome wurden bei 20,8% der Patienten des Venetoclax-Arms versus 15,0% des Chlorambucil-Arms berichtet.