Highlights zum Prostatakarzinom

Am diesjährigen Kongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) standen bei der Behandlung des Prostatakarzinoms ein Update der EMBARK-sowie der NEPTUNES-Studie im Fokus.

EMBARK: Einfluss der Therapieunterbrechung auf gesundheitsbezogene Lebensqualität

EMBARK ist eine 3-armige Phase-III-Studie, die die Kombination aus Enzalutamid (160mg täglich) plus Leuprorelin alle 12 Wochen, Placebo plus Leuprorelin oder Enzalutamid-Monotherapie randomisiert im Verhältnis 1:1:1 untersuchte. Alle Patienten waren der Hochrisiko-biochemisches Rezidiv(BCR)-Gruppe zuzuordnen, definiert anhand einer PSA-Verdopplungszeit von 9 Monaten oder kleiner. Der primäre Endpunkt war das metasasenfreie Überleben in der Kombinationsgruppe im Vergleich zur Placebo plus Leuprorelin-Gruppe. Sekundärer Hauptendpunkt war das metasasenfreie Überleben in der Enzalutamid-Monotherapiegruppe im Vergleich zur Leuprorelin-Gruppe. Zusammenfassend war bei Patienten mit einem Hochrisiko-BCR nach Lokaltherapie Enzalutamid plus Leuprorelin der alleinigen Behandlung mit Leuprorelin im Hinblick auf das metastasenfreie Überleben überlegen. Auch die Enzalutamid-Monotherapie war der Leuprorelin-Monotherapie überlegen. Das Sicherheitsprofil von Enzalutamid stimmte mit dem in früheren klinischen Studien gezeigten überein und zeigte keine offensichtlichen nachteiligen Auswirkungen auf die Lebensqualität.¹

Mit dem Abstract 5005 wurde am ASCO 2024 nun die Post-hoc-Analyse der Auswirkungen einer Behandlungsunterbrechung auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) präsentiert. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede in Bezug auf das physische Wohlbefinden, die sexuelle Aktivität sowie auf Darmsymptomatik nach Therapieunterbrechung gesehen (Tab. 1).² Auch die hormonellen therapiebezogenen Nebenwirkungen nahmen nach Therapieunterbrechung zunächst ab, nur zeigte sich nach der Woche 97 wieder eine Zunahme dieser Nebenwirkungen.²

Tab. 1: Messung der Längsschnittveränderung der HRQoL vom neuen Ausgangswert von Woche 37 (Zeitpunkt der Therapieunterbrechung) bis zu anschließenden Bewertungen in Woche 205 – durchgeführt mit wiederholten Messungen in gemischten Modellen (modifiziert nach Freeland SJ et al., 2024)²

Zusammengefasst belegt die EMBARK-Studie, dass Enzalutamid mit und ohne Leuprorelin das metastasenfreie Überleben gegenüber einer Leuprorelin-Monotherapie signifikant verbessert (HR: 0,42; 95%CI: 0,30–0,61; p<0,001), ohne die allgemeine Lebensqualität während der Therapie oder nach der Therapieunterbrechung zu beeinflussen.²

NEPTUNES: Nivolumab und Ipilimumab bei mCRPC mit immunogener Signatur

NEPTUNES ist eine multizentrische, biomarkerselektionierte Zwei-Kohorten-Phase-II-Studie, welche die Kombinationstherapie von Nivolumab (Anti-PD-1) mit Ipilimumab (Anti-CTLA4) bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom (mCRPC) mit immunogener Signatur (ImS+) untersuchte. Ziel der Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Kombinationstherapie zu bewerten, insbesondere bei Patienten mit kaltem Tumorimmunmikromilieu, das üblicherweise auf Einzelimmuntherapien nur marginal anspricht.

Die NEPTUNES-Studie umfasst zwei Patientenkohorten mit unterschiedlichen Dosierungsschemata. Kohorte 1 (n=69) erhielt Nivolumab 1mg/kg + Ipilimumab 3mg/kg alle drei Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer 6-wöchigen Pause, wonach mit einer Therapie mit Nivolumab 480mg alle 4 Wochen bis zu einem Jahr fortgesetzt wurde. Kohorte 2 (n=50) erhielt hingegen Nivolumab 3mg/kg + Ipilimumab 1mg/kg alle drei Wochen mit maximal 4 Dosen, gefolgt von einer 3-wöchigen Pause mit anschließender Therapie mit Nivolumab 480mg alle 4 Wochen bis zu einem Jahr.³

Die Patienten mussten fortlaufend eine Androgendeprivationstherapie (ADT) erhalten, um das Serumtestosteron unter 1,73nmol/L zu halten. Die Einschlusskriterien für ImS+ waren hier die Mismatch-Reparaturdefizienz (MMRD), die DNA-Schadensreparaturdefizienz (DDRD) sowie eine hohe Anzahl an tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL).³

Die Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab zeigte antitumorale Aktivität bei ImS+-Patienten mit mCRPC. Das Überleben war unter den beiden Dosierungsschemata ähnlich. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug in Kohorte1 16,2 Monate, in Kohorte 2 15,2 Monate. Die mediane Ansprechdauer war in Kohorte 1 mit 10,4 Monaten länger als in Kohorte 2 mit 6,4 Monaten.³ Das höchste Therapieansprechen wurde bei Patienten mit MMRD, BRCA1/2 und hohen TIL beobachtet.Das Dosierungsschema in Kohorte2 wurde besser vertragen. Eine weiterführende Phase-III-Studie mit biomarkerselektionierten mCRPC-Patienten scheint somit gerechtfertigt.³

Konklusion

Mit neuen Kombinationstherapien und einem besseren Verständnis genetischer und molekularer Marker wird die Zukunft der Prostatakarzinombehandlung immer präziser und personalisierter. Diese Entwicklungen bieten Hoffnung auf noch höhere Überlebensraten und eine höhere Lebensqualität unserer Prostatakarzinompatienten.