Neues zu Diagnostik und Therapie neuromuskulärer Erkrankungen

Auch dieses Jahr kamen wieder zahlreiche international renommierte Vortragende zum „Update Muskelforschung“ nach Wien. Präsentiert wurden neben neuen Behandlungs- und Früherkennungsoptionen auch neue Erkenntnisse über die Pathogenese neuromuskulärer Erkrankungen.

Neue Behandlungsoptionen bei Muskeldystrophie Duchenne

Die Muskeldystrophien umfassen eine genetisch heterogene Gruppe von degenerativen Muskelkrankheiten, die durch progressiven Muskelschwund und Muskelschwäche gekennzeichnet sind.¹ Prim. Prof. Günther Bernert von der Wiener Privatklinik erläuterte, dass die Muskeldystrophie Duchenne (DMD) die häufigste und schwerste Form dieser Erkrankung darstellt und 1:3500–5000 Jungen betrifft.^1,2 Die Ursache der Dystrophie sind Deletionen und seltener auch Mutationen im Dystrophin-Gen.³ Dystrophin verbindet das Zytoskelett der Muskelzelle mit der Membran und der extrazellulären Matrix und sorgt so für die mechanische Stabilität während der Muskelkontraktion.⁴ Der Verlust von Dystrophin begünstigt Schäden durch Kontraktionen und führt schließlich zur Degeneration und zum Abbau der Muskelfasern, was folglich zu einer Schwäche der Skelett- und Herzmuskeln führt.⁵

Dissoziative Steroide zeigen reduzierte Nebenwirkungen

Das zentrale Ziel der DMD-Therapie sind eine Verzögerung der Krankheitsprogression und der Erhalt der Lebensqualität. Kortikosteroide sind hierbei der bisherige Eckpfeiler der DMD-Behandlung. Diese sollten möglichst frühzeitig eingesetzt werden und verbessern im Allgemeinen die Muskelkraft, verlängern das freie Gehen um circa zwei Jahre und haben einen positiven Effekt auf die Herz- und Lungenfunktion. Jedoch ist ihr Einsatz aufgrund von teilweise weitreichenden Nebenwirkungen eingeschränkt. Besonders problematisch sind hier die Gewichtszunahme, die Skelettgesundheit und die Wachstumshemmung.⁶ Reduzierte oder intermittierende Therapieschemata können hier Abhilfe schaffen, jedoch sinkt so auch die Wirksamkeit.⁷

Als Behandlungsalternative kam im Februar 2024 das dissoziative Steroid Vamorolon in Deutschland und Österreich auf den Markt. In der Zulassungsstudie VISION-DMD (n=48) konnte bereits nach 24 Wochen eine vergleichbare Wirkung wie bei einer Prednison-Kohorte ermittelt werden. Steroidtypische Nebenwirkungen wie eine reduzierte Körpergröße waren unter Vamorolon signifikant schwächer ausgeprägt.⁸ Auch eine Post-hoc-Analyse zur Skelettgesundheit konnte nach 2,5 Jahren unter Vamorolon deutliche Verbesserungen zeigen.⁹

Vielversprechende Ansätze mit HDAC und Genaddition

Einen weiteren innovativen DMD-Therapieansatz stellen sogenannte Histondeacetylase(HDAC)-Hemmer dar. Sie setzen an der pathologischen Überaktivität von HDAC an, die zu Muskelschäden beziehungsweise zum Umbau der Muskulatur in Fett- und Bindegewebe führt.¹⁰

Die Phase-III-Studie EPIDYS (n=179) zur Wirkung von Givinostat im Vergleich zu Placebo konnte eine Verbesserung der Muskelmasse und eine Verlangsamung der Fetteinlagerung von 30% ermitteln, mit einer positiven Auswirkung auf den Krankheitsverlauf.¹¹ Auf Grundlage dieser positiven Daten wurde die Behandlung mit Givinostat in Kombination mit einem Steroid zur oralen Behandlung von DMD-Patient:innen im Alter von ≥6 Jahren im März 2024 in den USA zugelassen.¹² In Deutschland ist rezent ein Early-Access-Programm angelaufen.

Eine weitere alternative Behandlungsmethode ist die Genaddition, jedoch stellt hier die Größe von Dystrophin mit mehr als 2,2 Millionen Basenpaaren ein Problem dar.¹³ Zurzeit werden drei verschiedene verkürzte, experimentelle Dystrophin-Varianten erforscht.¹⁴

Die bisher vielversprechendsten Daten lieferte die EMBARK-Studie (n=125) zu Delandistrogene Moxeparvovec, die in drei Teilen abläuft. Nach 52-wöchiger Behandlung konnten zwar numerische, aber keine signifikanten Verbesserungen gegenüber Placebo erreicht werden (Abb. 1). Erste Daten zum zweiten Teil der EMBARK-Studie zeigten jedoch ein nur minimales Fortschreiten der Muskelpathologie. Eine EU-Zulassung wird somit zunehmend realistischer. Die Effektdauer der Therapie ist weiterhin unklar, da sich Muskelfasern zeitlebens teilen und regenerieren. Dies soll im dritten Teil der EMBARK-Studie mit einer Dauer von bis zu fünf Jahren untersucht werden.¹⁵

Weiterentwicklung von SMA-Behandlungsansätzen bei Kindern

Bei der spinalen Muskelatrophie (SMA) degenerieren die Alpha-Motoneurone, was zum Verkümmern der Muskulatur führt und klinisch als Schwäche evident wird, so Dr. Simone Mahal von der Klinik Favoriten in Wien. Die Ursache liegt in Deletionen im Survival-Motor-Neuron-1(SMN1)-Gen. Das homologe Gen SMN2 generiert zwar eine verkürzte SMN-Variante, jedoch ist diese nur zu 5–10% funktional. Grundlegend ist die Anzahl von vorhandenen SMN2-Kopien verantwortlich für die Ausprägung des SMA-Phänotyps.¹⁶

SMA-Früherkennung und Behandlungsstandards

Als Therapiestandards für SMA gelten RNA-Spleißmodifikatoren und die Genersatztherapie. Die RNA-Spleißmodifikatoren Nusinersen und Risdiplam setzen hier am SMN2-Gen an und ermöglichen die Bildung eines vollständigen und funktionalen SMN-Proteins. Die Genersatztherapie mit Onasemnogene Abeparvovec hingegen ersetzt das fehlerhafte SMN1-Gen mit einem Adeno-assoziierten Virus als Vektor. Im Gegensatz zur Genersatztherapie müssen die RNA-Spleißmodifikatoren lebenslang verabreicht werden. Die Wirkung beider Therapien wurde bereits in mehreren Studien und auch in der klinischen Praxis belegt. Vor allem ein früher Behandlungsbeginn und eine SMN2-Kopienanzahl ≥3 führen zu einem deutlich besseren Therapieergebnis.¹⁶

Um Patient:innen noch vor Krankheitsbeginn zu identifizieren, wird seit 2021 im Rahmen des Neugeborenen-Screenings auch auf SMA getestet. Allein in Österreich wurden so bisher 298000 Neugeborene überprüft, 42 davon mit positivem Befund, was einer Inzidenz von 1:7000 entspricht.¹⁷ Ein wesentlicher Teil der Patient:innen mit nur zwei SMN2-Kopien zeigt einen intrauterinen neurodegenerativen Verlauf. Eine rezente Studie der DACH-Region zeigte, dass 22% der postpartal diagnostizierten Kinder erste Symptome bereits innerhalb des ersten Lebensmonats entwickeln.¹⁸ Gerade in diesen Fällen ist der Behandlungskonsens eine Überbrückungstherapie mit Risdiplam nach Diagnoseverifizierung, bis die Gentherapie verabreicht werden kann.

Alternative SMA-Therapien und Ansätze zur optimalen Betreuung

Um die Behandlungsoptionen weiter zu verbessern, wird rezent versucht, die SMA-Gentherapie durch intrathekale Applikation für ältere und schwerere Patient:innen zugänglich zu machen. Erste Daten der STEER-Studie hierzu werden im Frühjahr 2025 erwartet.¹⁹

Des Weiteren liegt ein Fokus der Forschung auf dem möglichen Nutzen von Add-on-Therapien im Anschluss an eine Genersatztherapie.²⁰ Aktuelle Studien wie HINALEA1 und -2 sowie RESPOND untersuchen, ob Kombinationstherapien einen Behandlungsvorteil erzielen.²¹ Ein weiterer Therapieansatz erforscht den Nutzen von Myostatin-Inhibitoren, welche das Muskelwachstum fördern. Gleich drei Präparate, Taldefgrobep-alfa, Apitegromab und GYM379, befinden sich in Phase-III-Studien und zeigen neben einer guten Verträglichkeit erste positive Daten.^22–24

Für die optimale Anwendung der vorgestellten Therapiealternativen und das Erstellen individueller Behandlungsempfehlungen sind langfristige Datensammlungen unerlässlich. Im deutschsprachigen Raum erfolgt dies im SMArtCare-Register. Stand Februar 2025 sind in Österreich 139 Kinder und Jugendliche sowie 116 Erwachsene mit SMA in den Muskelzentren gemeldet.²⁵ Zur optimalen Betreuung braucht es ein multidisziplinäres Team, um die Versorgung mit den Behandlungstandards, aber auch mit nichtpharmakologischen Maßnahmen wie einer Psychotherapie zu gewährleisten.

Update: genetische Grundlagen der Gliedergürtel-Muskeldystrophien

Die Gliedergürtel-Muskeldystrophien (LGMD) sind vererbte und langsam fortschreitende Muskelerkrankungen, die primär die proximale Muskulatur (Schulter- und Beckengürtel) betreffen. Es werden zurzeit 35 Gliedergürtel-Dystrophien unterschieden, die durch Muskelbiopsien, Muskel-MRT, Blutanalysen und Sequenzierungen differenziert werden.²⁶ In Österreich treten die Calpain-3-(CAPN3)-assoziierte Dystrophie und die durch Veränderungen des Fukutin-assoziierten Proteins (FKRP) verursachten Dystrophien am häufigsten auf, erläuterte Prof. Volker Straub von der Universität Newcastle.²⁷

Neueste Erkenntnisse zu LGMD-verursachenden Mutationen

Aufgrund der vielen bisher bekannten und noch unbekannten krankheitsauslösenden genetischen Veränderungen sind umfassende Ansätze zu deren Identifikation erforderlich. Hier ist MYO-SEQ zu nennen: ein breit angelegtes Projekt zur Whole-Genome-Sequenzierung von Patient:innen mit Gliedergürtel-Muskeldystrophie. Bisher konnten rund 2000 Genome aufgenommen werden.²⁸ Ersten Analysen nach sind zehn Gene allein für 76% der Krankheitsfälle global verantwortlich.

Einen hohen Stellenwert hat hier das Gen Dystroglycan. 20 Gene, die an der Glykosylierung von Dystroglycan beteiligt und krankheitsassoziiert sind, konnten ebenfalls identifiziert werden.²⁹ Auch Patient:innen mit einer einzelnen Mutation im Dystroglycan-Gen können eine Muskelerkrankung haben.³⁰ Zudem konnte ermittelt werden, dass es eine Vielzahl an seltenen LGMD gibt, denen Veränderungen in circa 60 Genen zugrunde liegen.²⁸ Es ist zu beachten, dass gerade bei den seltenen LGMD-Erkrankungen selbst eine einzelne Mutation in einem rezessiven Gen für die Krankheit verantwortlich sein kann.

Neben den bisher bekannten Mutationen kann bei seltenen LGMD zudem ein breites Spektrum an genetischen Veränderungen kausal sein. Dies wurde rezent am Beispiel einer Stoffwechselerkrankung gezeigt, die eine LGMD verursachte.³¹ Auch Signalwege, die nicht für die Muskelintegrität oder den Muskelstoffwechsel, sondern für die Muskelentwicklung eine zentrale Rolle spielen, wie der Notch-Signalweg, können eine reine LGMD auslösen.³² Diese Beispiele verdeutlichen, wie mannigfaltig die Prozesse und die genetischen Faktoren sind, die einer LGMD zugrunde liegen können. Gerade bei genetischen Testungen muss somit sichergestellt werden, dass die zur Analyse herangezogenen Panels in der Breite alle relevanten Gene abdecken.

Weiterführende Diagnostik und Therapieansätze bei LGMD

Neben der genetischen Testung spielen Magnetresonanztomografien (MRT) der Muskeln eine zentrale Rolle in der Diagnostik. In einem groß angelegten internationalen Projekt, dem MYO-Guide, werden MRT-Scans von betroffenen Patient:innen mittels Machine Learning und KI analysiert. Dies unterstützt und beschleunigt nicht nur die Diagnostik, sondern die KI können mittlerweile autonom nachweislich korrekte Diagnosen stellen. Zurzeit nehmen 47 Kliniken weltweit an dem Projekt teil, rund 4000 MRT-Scans wurden bereits aufgenommen.³³

Die Erfolgsgeschichte des Next-Generation-Sequencing

Bei den neuromuskulären Erkrankungen sind in den letzten Jahren Erkrankungen der oberen Motoneurone und anderer ZNS-Strukturen, die bei der Ausführung und Planung von Bewegungsabläufen eine zentrale Rolle spielen, in den Fokus gerückt, so Dr. Wolfgang M. Schmidt vom Neuromuskulären Forschungszentrum der MedUni Wien. Dies liegt auch an der wachsenden Anzahl neuropädiatrischer Fälle mit Entwicklungsverzögerungen, Hypotonie (syndromale Erkrankungen), Bewegungsstörungen und auch Epilepsie oder Enzephalopathie.

Insgesamt sind zurzeit circa 18000 krankheitsassoziierte Gene bekannt, davon sind 5000 Gene mit pathogenen Varianten im Online Catalog of Human Genes and Genetic Disorders (OMIM) gelistet. Die große Anzahl an Genen, das Vorhandensein von allelischen Erkrankungen, die genetische Heterogenität und die Zahl der bisher nicht identifizierten Gene stellen die molekulare Diagnostik vor große Herausforderungen.

Seit dem Aufkommen von Next-Generation-Sequencing (NGS) im Jahr 2013 konnten im Neuromuskulären Forschungszentrum in Wien 2465 Patient:innen sequenziert werden, in 52% der Fälle konnte eine genetische Diagnose gestellt werden. In den sieben Jahren vor NGS waren es nur 619 Patient:innen und eine Rate genetischer Diagnosen von 24%. Die erfolgreiche Therapierung von LGMD steckt noch in ihren Anfängen. In den letzten Jahren wurden aber bereits die ersten positiven Entwicklungen verzeichnet. So wird zurzeit an verschiedenen Gentherapien (Atamayo, AskBio) geforscht.^34,35 Ein weiterer alternativer Ansatz ist die orale Ergänzungstherapie mit BBP-418. Das Substrat regt die Enzymaktivität von FKRP an und erhöht damit die Glykosylierung von Alpha-Dystroglycan. Sicherheit und Nutzen der BBP-418-Therapie im Vergleich zu Placebo werden derzeit in der Phase-III-Studie FORTIFY untersucht.³⁶

Reevaluierung und Hands-on-Analysen bei der Diagnostik

Jene Fälle, die durch eine NGS nicht hinreichend abgeklärt werden konnten, sollten nach Möglichkeit reevaluiert werden. Hierbei können Ansätze wie die Sequenzierung des gesamten Genoms oder des Exoms (die Gesamtheit aller Exome eines Organismus) zum Erfolg führen.³⁷ Es ist jedoch zu beachten, dass sich verschiedene Ansätze zur Exomsequenzierung unterscheiden und nur eine stark begrenzte Anzahl an Exonen abbilden. Auch die Auswertung der Sequenzierungsdaten sollte bei diesen Fällen nicht nur einer einzelnen Software überlassen werden, die subtile Veränderungen leicht übersehen könnte. Hier sollten mit mehreren Methoden, auch unter Einbezug von KI, die Sequenzen Base für Base analysiert werden. Dieses akribische Vorgehen ist wichtig, da eine fundierte genetische Diagnose gerade bei komplexen Krankheitsbildern die Diagnose sichert und eine genetische Beratung und gezielte Behandlungswahl ermöglicht.

In Zukunft werden immer mehr Exomdaten gesammelt werden und die vorhandenen Genomdaten komplementieren. Mit neueren Methoden wie „long-read sequencing“ und „optical genome mapping“ wird es zudem immer einfacher werden, aussagekräftige genetische Diagnosen zu stellen.

Quelle:

Literatur: