Aktuelles aus der Hepatologie

Ein therapeutischer Impfstoff gegen chronische Hepatitis B wird klinisch getestet, ein neuer leberselektiver Agonist des Schildrüsenhormon-Kernrezeptorserzielt Verbesserungen bei nichtalkoholischer Steatohepatitis mit Leberfibrose, freies Trijodthyronin wurde als Biomarker bei Leberzirrhose identifiziert und weitere Kernrezeptor(PPAR)-Agonistensind eine mögliche Therapieoption bei primär biliärer Cholangitis: Hier finden Sie einen Überblick über einige aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse rund um die Leber.

Therapeutischer Impfstoff gegen chronische Hepatitis B

Laut Schätzungen der WHO leben weltweit etwa 296 Millionen Menschen mit chronischen Hepatitis-B(HBV)-Infektionen, jährlich sterben rund 820000 Menschen an den Folgen.¹ Antivirale Wirkstoffe können die Viruslast und die Inflammation reduzieren,aber keine Heilung erzielen. Darüber hinausmüssen Nukleotid-Analoga, die den aktuellen therapeutischen Goldstandard darstellen, täglich eingenommen werden und sie sind nicht immer verfügbar. Folglich besteht ein dringender Bedarf an einer effektiven Heilmethode. In den vergangenen zwei Jahrzehnten wurden zahlreiche Versuche unternommen, wirksame therapeutische Hepatitis-B-Impfstoffe zu entwickeln, aber keiner von ihnen war bisher erfolgreich.

Nach umfangreichen präklinischen Testswurde am 25.Jänner 2024 der erste Teilnehmer in die klinische Studie mit demtherapeutischen Impfstoff TherVacB eingeschlossen. Dabei handelt es sich um eine offene Phase-Ia-Studie mit steigender Dosierung zur Untersuchung der Sicherheit und Immunogenität von TherVacB bei 24 gesunden Proband:innen im Alter von 18 bis 65 Jahren. Die Studie wird in der Abteilung für Infektions- und Tropenmedizin am LMU Klinikum München unter der Leitung von Dr. Mirjam Schunk durchgeführt. Gleichzeitig laufen die Vorbereitungen für die „First-in-Patient“-Studie der Phase Ib/IIa, welche die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patient:innen mit chronischer Hepatitis B untersucht. Sie soll in Deutschland, Italien, Spanien, England und Tansania durchgeführt werden.²

Effektives Medikament gegen nichtalkoholische Steatohepatitis

Resmetirom ist ein leberselektiver Agonist am Thyroid-Hormon-Kernrezeptor beta (THR-β), der in einer Phase-III-Studie zu einer signifikanten Besserung mehrerer Parameter bei Patient:innen mit NASH (nichtalkoholische Steatohepatitis)führte (2023 wurde NASH umbenannt in „metabolic dysfunction-associated steatohepatitis“; MASH).

An der Phase-III-Studie MAESTRO-NASH nahmen 966 Patient:innen mit histologisch nachgewiesener NASH mit Leberfibrose und mindestens drei metabolischen Risikofaktoren teil (65% Diabetes mellitus Typ 2, 15% GLP-1-Agonisten, 50% Statine). Sie nahmen über 52 Wochen täglich Resmetirom in der Dosierung 80mg (n=322) oder 100mg (n=323) oder Placebo (n=321) ein. Der primäre Endpunkt war entweder Rückgang der NASH-Aktivität um >2 Punkte ohne Verschlechterung der Fibrose oder Reduktion des Fibrosestadiums ohne Verschlechterung der NASH-Aktivität.³

Eine Reduzierung der NASH-Aktivität fand sich bei 25,9% (80mg) bzw. 29,9% (100mg) unter Resmetirom im Vergleich zu 9,7% unter Placebo. Die Fibrose verbesserte sich um mindestens ein Stadium bei 24,2% (80mg) bzw. 25,9% (100mg) im Vergleich zu 14,2% in der Placebogruppe. Die Wirkungen von Resmetirom waren in allen wichtigen Untergruppen konsistent, unabhängig von Ausgangsstadium der Fibrose, Ausgangswert der NASH-Aktivität oder Diabetesstatus, Alter und Geschlecht.Das LDL-Cholesterin ging um 13,6% (80mg)bzw.16,3% (100mg) zurück verglichen mit 0,1% unter Placebo.³Kein Effekt wurde bei rund der Hälfte der Proband:innen und eine Verschlechterung bei rund 20% (Placebo 34%) beobachtet.Durchfall und Übelkeit traten anfangs unter Resmetirom häufiger auf als unter Placebo. Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in allen Studienarmen ähnlich: 10,9% in der 80-mg-Resmetirom-Gruppe, 12,7% in der 100-mg-Resmetirom-Gruppe und 11,5% in der Placebogruppe.³

Mortalität bei niedrigem Risiko für Varizenblutungen

Bei mehr als der Hälfte der Patient:innen mit fortgeschrittener Leberzirrhose entstehen Varizen im Bereich von Ösophagus undMagen. Dadurch verursachte Blutungen können zumeist durch medikamentöse und endoskopische Maßnahmen gestillt werden. Für Hochrisikopatient:innen ist zusätzlich ein transjugulärer intrahepatischerportosystemischer Stent-Shunt (TIPSS) indiziert, um die portale Hypertension zu senken und Rezidiven der Varizenblutungen vorzubeugen. Auch einige Nichthochrisikopatient:innen, die üblicherweise mit Betablockern und endoskopischer Varizenligatur behandelt werden, weisen schlechte Outcomes auf.

Ein Team um Dr. Lorenz Balcar, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, MedUni Wien, hat jene Leberzirrhosepatient:innen identifiziert, die ein hohes Risko für tödlich verlaufende Varizenblutungen haben.Für die Analyse wurden 581 Nichthochrisikopatient:innen ein Jahr lang nachbeobachtet. Bei 90 Patient:innen (15%) traten erneut Varizenblutungenauf, 70 (12%) verstarben im Nachbeobachtungszeitraum. Prädiktoren für erneute Blutungen konnten nicht identifiziert werden. Um das Risiko zu sterben zu stratifizieren, wurde ein Nomogramm entwickelt, das den Child-Turcotte-Pugh-Score (CTP) sowie die Kreatinin- und Natriumkonzentrationen umfasst.⁴

Fazit der Untersuchung: Die Mehrzahl der Nichthochrisikopatient:innen mit akuten Varizenblutungen hat eine ausgezeichnete Prognose, wenn sie den aktuellen Leitlinien gemäß behandelt werden. Rund ein Fünftel, d.h. solche mit einem CTP ≥8 und/oder hohen Kreatininwerten oder Hyponatriämie, weist ein beträchtliches Risiko auf, innerhalb von einem Jahr nach der Indexblutung zu sterben. In weiteren Studien sollte untersucht werden, ob ein elektiver TIPSS die Mortalität bei diesen Patient:innen reduzieren kann.⁴

fT3-Wert als Biomarker bei Leberzirrhose

Die fortgeschrittene chronische Lebererkrankung (ACLD) verursacht weltweit eine erhebliche Morbidität und Mortalität. Die Krankheit kann über längere Zeit kompensiert verlaufen und schließlich dekompensieren und in einem Leberversagen enden. Der Krankheitsverlauf der ACLD beeinflusst u.a. auch die Schilddrüsenhormone: Ein Team um Dr.Lukas Hartl, BA, Klinische Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, MedUni Wien, hat fT3 (freies Trijodthyronin) sowie TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) in einer Untersuchung als wichtige Parameter für den Zustand von Patient:innen mit ACLD identifiziert.⁵

Die Wissenschaftler:innen analysierten die Konzentrationen von fT3 und TSH im Verlauf der Lebererkrankung bei insgesamt 297 Patient:innen in einem fortgeschrittenen Stadium. 129 hatten eine asymptomatische Zirrhose, 168 eine bereits dekompensierte Form. Hauptursachen waren Alkoholabusus (53,9%), chronische Virushepatitis (16,5%) und MASH („metabolic dysfunction-associated steatohepatitis“; 11,8%).⁵

Fazit: Die chronische Entzündung bei ACLD trägt zur Dysregulation der Schilddrüsenhormon-Homöostase bei, sowohl durch Beeinträchtigung der Hypophysen-Schilddrüsen-Achse als auch durch Beeinflussung des Hormontransports und des Stoffwechsels (Abb. 1). In der Studie konnte mit Fortschreiten der Leberschädigung einerseits ein Anstieg der TSH-Konzentration, andererseits eine Abnahme des fT3-Spiegels festgestellt werden.⁵

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Abb. 1: Die Hypophysen-Schilddrüsen-Achse ist bei Leberzirrhose fehlreguliert. Ein niedriger fT3-Wert weist auf ein erhöhtes Risiko für Dekompensation, akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLF) und leberassoziierten Tod hin (modifiziert nach Hartl L et al. 2024)⁵

Auf der Basis der Studienergebnisse ist bei Patient:innen mit fortgeschrittener Leberzirrhose eine regelmäßige Messung der Schilddrüsenhormone – speziell von fT3 – gerechtfertigt, so die Wissenschaftle-r:innen. In weiteren Studien sollte untersucht werden, ob eine medikamentös herbeigeführte Normalisierung der Schilddrüsenwerte eventuell einen positiven Effekt auf die Zirrhose haben könnte.⁵

Übersehene Leberzirrhose als Faktor bei Demenzsymptomatik

Bei älteren Patient:innen mit Risikofaktoren sowohl für Leberzirrhose als auch für Demenz erschwert das Fehlen klinisch anwendbarer Biomarker eine frühe Diagnose und Behandlung. Eine hepatische Enzephalopathie (HE) ist daher eine möglicherweise häufiger übersehene, behandelbare Ursache von Demenzsymptomen.⁶

In einer retrospektiven Kohortenstudie wurden die Daten von177422 US-Vete-ran:innen mit diagnostizierter Demenz untersucht.⁶ Jeder/jede Zehnte, der/die wegen Demenz behandelt wurde, hatte auch einen erhöhten Fibrose(FIB)-4-Score, der ein Hinweis auf eine mögliche fortgeschrittene Leberfibrose ist.

Der FIB-4-Score, der sich aus Alter, Thrombozytenzahl und Transaminasenerrechnet, hat sich in der Früherkennung bewährt. Er wird jedoch oft erst bei einem offensichtlichen Anlass angewendet. Eine besondere Herausforderung bei der Untersuchung der FIB-4-Scores bei Patien-t:innen mit Demenz ist zudem der große Einfluss durch fortgeschrittenes Alter – ein Faktor, der den Score fälschlicherweise erhöhen kann. Eine fortgeschrittene Lebererkrankung wird daher leichter übersehen, wenn die Patient:innen keine offensichtlichen Folgen einer Leberzirrhose wie Aszites oder Varizenblutungen zeigen.⁶

In der Analyse lag der FIB-4-Score von 10,3% der Proband:innen mit Demenz bei >2,67 – ein möglicher Hinweis auf eine Lebererkrankung. Bei 5,3% wurde ein Score >3,25 errechnet. Der FIB-4-Score allein reicht laut den Autor:innen aber nicht für die Diagnose einer Lebererkrankung aus, ist allerdings eine Indikation für eine weitere Abklärung. Diese war bei den betroffenen Proband:innen allerdings nicht durchgeführt worden. Die Autor:innen resümierten, dass der FIB-4-Score als Screening-Instrument zur Erkennung von Zirrhose und potenzieller HE bei älteren Veteran:innen mit Demenz in Betracht gezogen werden sollte. Bei denjenigen mit hohen Werten sollten in der Folge weitere Untersuchungen erfolgen.⁶

Wirksamkeit von PPAR-Agonisten bei primär biliärer Cholangitis

Die primär biliäre Cholangitis (PBC) ist eine seltene, chronische Lebererkrankung, die vor allem bei Frauen ab 40 auftritt und durch die Zerstörung der interlobulären Gallenwege gekennzeichnet ist.

Unbehandelt kann die PBC zu einer Leberzirrhose fortschreiten. Ein Grad für die Leberschädigung sind die erhöhten Werte der alkalischen Phosphatase (AP) und des Bilirubins im Blut. Die einzige zugelassene Erstlinientherapie für Patient:innen mit PBC ist Ursodeoxycholsäure (UDCA), als Zweitlinientherapie erhielt die Obeticholsäure (Agonist für den Gallensäuren-Kernrezeptor FXR) einen vorläufige Zulassung. Eine weitere Therapieoption sind laut der aktuellen amerikanischen (AALSD) sowie europäischen (EASL) Guidelines Fibrate wie Bezafibrat, die zur Gruppe der PPAR(Peroxisom Proliferator-aktivierten Rezeptoren)-α bzw. im Fall von Bezafibrat pan-PPAR-Liganden (mit bevorzugter Aktivierung von PPAR-α) gehören.

Bis zu 40% der Patient:innen sprechen allerdings unzureichend auf die Behandlung mit UDCA an, bei 3–5% der Patient:innen treten inakzeptable Nebenwirkungen auf. Auf die Zweitlinienbehandlung mit Obeticholsäure sprechen weniger als 50% der Betroffenen an an, Juckreiz stellt hier die wichtigste Nebenwirkung dar. Zudem sollte die Obeticholsäure bei fortgeschrittener Leberzirrhose (aktuelle oder frühere Dekompensation) und Vorliegen eines portalen Hypertonus nicht zum Einsatz kommen.^7,8

Mittlerweile wurden erste Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien veröffentlicht, in denen die Wirksamkeit und Sicherheit von weiteren PPAR-Agonisten bei PBC untersucht wurden.

Elafibranor stimuliert in den Leberzellendie PPAR-α und -δ.⁷ In einer Phase-II-Studie hatte Elafibranor80mg/Tag die Konzentration der AP bei Patient:innen, die unvollständig auf UDCA ansprachen, gesenkt.

In der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie wurden 161 Patient:innen mit PBC und unbefriedigenden Ergebnissen unter einer UDCA-Behandlung auf eine Therapie mit 80mg/Tag Elafibranor(n=108) oder Placebo (n=53) randomisiert. 96% der Proband:innen waren Frauen. Primäre Endpunkte waren das biochemische Ansprechen mit einer Reduktion der AP um mindestens 15% sowie eine Normalisierung des Gesamtbilirubins. 55 von 108 Patient:innen in der Verumgruppe (51%) erreichten dieses Ziel gegenüber 2 von 53 (4%) in der Placebogruppe. Bei 15% der Patient:innen kam es unter Elafibranor bis zur Woche 52 zu einer kompletten Normalisierung der AP versus 0% in der Placebogruppe.⁷

Seladelpar ist ein selektiver PPAR-δ-Agonist, der in Phase-II-Studien Leberparameter und auch den Juckreiz bei Patient:innen mit PBC reduzieren konnte. In der Phase-III-Zulassungsstudie erhielten 193 Patient:innen mit PBC, die unzureichend auf eine Behandlung mit UDCA ansprachen oder eine Unverträglichkeit aufwiesen, Seladelpar 10mg bzw. Placebo.⁸Der primäre Endpunkt war das biochemische Ansprechen der Therapie mit einer Reduktion der AP von 15% oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und einem normalen Gesamtbilirubinspiegel nach 12 Monaten. Als wichtige sekundäre Endpunkte wurden eine Normalisierung des AP-Spiegels nach 12 Monaten und eine Verbesserung des Scores auf der numerischen Pruritus-Bewertungsskalabis zum 6. Monat definiert. 61,7% der Patient:innen in der Seladelpar-Gruppe zeigten ein biochemisches Ansprechen versus 20,0% unter Placebo. Eine Normalisierung der AP trat bei 25,0% in der Verumgruppe ein versus 0,0% unter Placebo. Seladelpar reduzierte signifikant den Juckreiz bei Patient:innen, die zu Studienbeginn einen mittelschweren bis schweren Juckreiz aufwiesen. Die Häufigkeit und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen ähnlich.⁸ (red)