Fischöl? Schutz durch Eicosapentaensäure
Autor:
Prim. Univ.-Prof. Dr. Thomas Stulnig
3. Medizinische Abteilung und Karl Landsteiner Institut für Stoffwechselerkrankungen und Nephrologie
Klinik Hietzing, Wien
E-Mail: thomas.stulnig@meduniwien.ac.at
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Es gibt eine Vielzahl an Studien unterschiedlicher Qualität zu Fischöl für die kardiovaskuläre Prävention, die protektive oder neutrale Ergebnisse brachten. Neue Erkenntnisse weisen darauf hin, dass allein die Eicosapentaensäure (EPA) vor kardiovaskulären Ereignissen schützt und – isoliert gegeben – sogar die kardiovaskuläre Mortalität senken kann.
Keypoints
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Die marinen Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA unterscheiden sich deutlich in ihren molekularen Wirkungen auf die Zellmembran und die von ihnen abgeleiteten Botenstoffe.
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Die kardioprotektive Wirkung beruht ausschließlich auf der Eicosapentaensäure (EPA), für die eine signifikante Senkung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität nachgewiesen wurde.
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Ein dosisabhängig erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern durch Omega-3-Fettsäuren muss beachtet werden.
Vor mehr als 20 Jahren zeigte die „Seven Countries Study“ erstmals eine geringere kardiovaskuläre Mortalität in Japan und in mediterranen Ländern auf und wies auf die höhere Aufnahme ungesättigter Fettsäuren mit der Nahrung in diesen Ländern hin.1,2 Kurz danach deckte eine epidemiologische Studie an Inuit in Grönland die Bedeutung der Omega-3-Fettsäuren auf.3 Damit wurde eine bis heute ungebrochen rege Forschungstätigkeit initiiert, die den Einfluss von Fischöl und seiner Komponenten auf klinische Endpunkte sowie die zugrunde liegenden Mechanismen im Detail erforschte.
Marine Omega-3-Fettsäuren stammen ursprünglich vom Phytoplankton (meist Algen) und kommen über verzehrbare Fische in die Nahrungskette, allem voran über Lachs und Hering. Die als Omega-3-Fettsäure-Quellen verwendeten Fischöle bestehen zu etwa 15–30% aus Omega-3- Fettsäure-hältigen Triglyzeriden.4 Von den Omega-3-Fettsäuren gehören wiederum etwa 70–80% zu deren wichtigsten Vertretern, der Eicosapentaensäure (EPA; 20:5n–3) und der Docosahexaensäure (DHA; 22:6n–3), wobei das Verhältnis der beiden Fettsäuren zueinander deutlich schwanken kann.4 Bei Fischölen aus dem hohen Norden können beträchtliche Mengen an langkettigen monoungesättigten Fettsäuren (20:1n–9; 22:1n–11) vorkommen, die aus Alkoholen von Wachsestern des Zooplanktons gebildet werden. Fischöle sind damit ein Gemisch zahlreicher Lipide und die wirksamen Komponenten EPA und DHA stellen nur einen Teil davon dar.
Bei Fischölpräparationen, die als Nahrungsergänzungsmittel angeboten werden, ist daher auf ausreichende Konzentrationen an EPA und DHA sowie die Erfüllung internationaler Qualitätsstandards wie GOED, CRN oder IFOS hinsichtlich Kontaminationen, Oxidation und anderer Qualitätsmerkmale zu achten.5 Die als Medikamente vertriebenen Omega-3-Fettsäuren stellen entweder Mischungen aus hochkonzentrierten EPA und DHA dar, wie z.B. Omacor® (460mg EPA und 380mg DHA pro Kapsel), oder hochgereinigte EPA-Ethylester (Vazkepa®; 998mg Icosapent-Ethyl) ohne nachweisbare DHA.6,7
Von den marinen Omega-3-Fettsäuren EPA und DHA abzugrenzen ist die als pflanzliche Omega-3-Fettsäure beworbene Linolensäure (18:3n–3). Deren Verlängerung zu EPA oder auch DHA findet im menschlichen Körper nur in kleinen Mengen statt.8 Dementsprechend fehlen für die Linolensäure günstige Daten zur kardiovaskulären Prävention.9,10
Molekulare Wirkungen
Omega-3-Fettsäuren werden in Zellmembranen eingebaut.Sie beeinflussen dadurch ihre Struktur und Funktionalität und dienen als Ausgangsstoffe für verschiedene Botenstoffe.10 Während von Omega-6-Fettsäuren ausgehend von der Arachidonsäure (20:4n–6) vorwiegend proinflammatorische Botenstoffe produziert werden, sind viele Abkömmlinge von EPA und DHA sogar antiinflammatorisch wirksam und initiieren aktiv die Auflösung von Entzündungen (sogenannte „pro-resolving activity“). Die verminderte Synthese von Thromboxanen und anderen Mediatoren aus Blutplättchen bewirkt in hohen Dosen einen antithrombotischen Effekt. Als Membranlipide verändern Omega-3-polyungesättigte Fettsäuren die Funktionalität von „lipid rafts“ in Immunzellen und hemmen dadurch deren Aktivierung.11–13 EPA stabilisiert die Zellmembran und die membranäre Cholesterinverteilung, vermindert die Lipidperoxidation und hemmt dadurch die Bildung von Cholesterinkristallen.14 Hingegen stört die längere DHA die Membranstruktur und reduziert damit die antioxidative Kapazität. Auch die Bindung von Omega-3-Fettsäuren an Fettsäurezeptoren, wie GPR120,und an Kernrezeptoren, wie PPARα oder HNF4α, beeinflusst die Signalübertragung.
Klinisch fassbare Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren sind dabei oft dosisabhängig. Entsprechend den von der EFSAakzeptierten „health claims“ tragen 250mg EPA und DHA täglich zu einer normalenHerzfunktion bei, 250mg DHA täglichunterstützen die Gehirnfunktion und Sehkraft.15 In dieser Hinsicht stellen EPA und DHA essenzielle Fettsäuren dar, deren täglicher Mindestbedarf gedeckt werden sollte. Hingegen sind zur Senkung der Serum-Triglyzeride oder des Blutdrucks 2000mg bzw. 3000mg EPA und DHA täglich erforderlich. Dies liegt damit eindeutig im pharmakologischen Bereich.
Metaanalysen zu kardiovaskulärer Prävention
Frühere zusammenfassende Analysen klinischer Studien zu langkettigen Omega-3-Fettsäuren unter Einbeziehung von randomisierten klinischen Studien und prospektiven Kohortenstudien wiesen auf deren günstige kardiovaskuläre Wirkungen hin.10 Dabei wurde wiederholt nicht nur die koronare und kardiovaskuläre Morbidität reduziert, auch die kardiovaskuläre Mortalität wurde durch Omega-3-Fettsäuren gesenkt.
Eine rezente Metaanalyse16 ausschließlich randomisierter klinischer Studien mit Omega-3-Fettsäuren einschließlich der STRENGTH-Studie17 mit 4g EPA/DHA täglich und der REDUCE-IT-Studie18 mit 4g Icosapent-Ethyl ergab bei insgesamt 149051 Teilnehmern eine Reduktion der kardiovaskulären Mortalität um 7% (RR: 0,93; [0,88–0,98]; p=0,01) sowie eine Reduktion des Risikos für nichttödlichen Myokardinfarkt (RR: 0,87 [0,81–0,93]; p=0,0001), koronare Ereignisse (RR: 0,91 [0,87–0,96]; p<0,01), schwere kardiovaskuläre Ereignisse (RR für MACE: 0,95 [0,92–0,98]; p<0,01) und Revaskularisierungen (RR: 0,91 [0,87–0,95]; p<0,01). Die Metaanalyse zeigte dabei signifikant stärkere Effekte der alleinigen EPA-Therapie im Vergleich zur EPA/DHA-Kombination: EPA allein senkte die kardiovaskuläre Mortalität um 18% vs. 6% (RR: 0,82 [0,68–0,99]; EPA/DHA: 0,94 [0,89–0,99]), die Rate nichttödlicher Myokardinfarkte um 28% vs. 8% (RR: 0,72 [0,62–0,84]; EPA/DHA: 0,92 [0,85–1,00]), die Zahl koronarer Ereignisse um 27% vs. 6% (RR: 0,73 [0,62-0,85]; EPA/DHA: 0,94 [0,89–0,99]). Ähnliche Vorteile der reinen EPA-Therapie gegenüber der Kombination zeigten sich auch in einer Metaanalyse von Patienten mit Diabetes.19
Die oben genannten Unterschiede in den molekularen und zellulären Wirkungen von EPA und DHA sind damit offensichtlich klinisch höchst relevant und allein EPA kann als kardiovaskulär protektiv bezeichnet werden. Ob DHA bzgl. kardiovaskulärer Ereignisse als neutral oder sogar ungünstig betrachtet werden muss, ist derzeit noch unklar.
Klinische Outcomestudien mit EPA
Von den drei ausschließlich mit EPA durchgeführten kardiovaskulären Outcomestudien sind die JELIS-20 und die REDUCE-IT-Studie18 publiziert. Von der Studie RESPECT-EPA21 gibt es derzeit nur eine Pressemitteilung mit einem grenzwertig positiven Ausgang. Bei JELIS20 wurden 18645 Patienten mit und ohne koronare Herzerkrankung über 4,6 Jahre zusätzlich zu einer Statintherapie offen mit 1,8g EPA täglich behandelt. Die Rate an koronaren Ereignissen wurde hochsignifikant um 19% gesenkt, und zwar in ähnlichem Ausmaß sowohl in der Primärpräventionsgruppe als auch in der Gruppe mit Sekundärprävention. Das offene Design und die geringe Statinintensität (10mg Pravastatin; 5,6mg Simvastatin) wurden kritisiert. Andererseits wurde die Studie in Japan durchgeführt, einer Population, die von vornherein höhereOmega-3-Spiegel aufweist als die Bevölkerung in typischen westlichen Ländern.
REDUCE-IT18 untersuchte 8179 statinbehandelte Patienten mit Dyslipidämie und erhöhtem CVRisiko doppelblind, randomisiert und placebokontrolliert auf die kardiovaskuläre Wirkung von Icosapent-Ethyl, Ethylester von hochreinem EPA, in der Dosierung 2x2g täglich. Primärer Endpunkt war der 5-Punkt-MACE kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt oder Insult, koronare Revaskularisierung oder Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris. Als weiteres Einschlusskriterium mussten eine Hypertriglyzeridämie (135–499mg/dl; Median bei 216mg/dl) und entweder eine kardiovaskuläre Vorerkrankung (70% der Teilnehmer) oder ein Diabetes mellitus mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor vorliegen. Die mediane Beobachtungsdauer lag bei 4,9 Jahren, das Ausgangs-LDL-C lag bei 75mg/dl (non-HDL-C 118mg/dl) unter moderat(62% der Studienteilnehmer) bis hoch intensiver Statintherapie (31%). Der primäre Endpunkt wurde durch Icosapent-Ethyl um 25% (absolut 17,2 vs. 22,0%) gesenkt, der sekundäre Endpunkt (3-MACE) um 26% (11,2% vs. 14,8%; beide p<0,001). Das ergibt eine „numberneededtotreat“ von 21 über 5 Jahre. Die signifikante Senkung zeigte sich auch in allen Einzelkomponenten des 5-MACE einschließlich des kardiovaskulären Todes, der um 20% (4,3% vs. 5,2%) reduziert wurde. Auch wenn die Serumtriglyzeride placebokorrigiert um 22,5% gesenkt wurden, war die kardiovaskuläre Wirkung von Icosapent-Ethyl in Subgruppenanalysen unabhängig von der Triglyzeridausgangskonzentration. Wohl aber hatten Patienten mit einer Dyslipidämie, definiert mit Triglyzeriden ≥200mg/dl und HDL-C <35mg/dl, ein etwas besseres Ansprechen (HR: 0,62 vs. 0,79; p[interaction]=0,04). Als relevante Nebenwirkungen traten vermehrt Hospitalisierungen wegen Vorhofflimmern auf (3,1% vs. 2,1%, p=0,004). Das Risiko für Vorhofflimmern wird gemäß einer Metaanalyse dosisabhängig sowohl durch EPA als auch durch EPA/DHA-Kombinationen im Mittel um 25% erhöht.22 Ernste Blutungsereignisse zeigten einen Trend zur Erhöhung (2,7% vs. 2,1%, p=0,06).
Als Placebo wurde in der REDUCE-IT- Studie ein hochgereinigtes Mineralöl (Paraffinum liquidum) verwendet, was im Nachhinein wiederholt kritisch diskutiert wurde. Wohl zu Unrecht, da ergänzende Untersuchungen ergaben, dass die LDL-C- und die CRP-Erhöhung um 10% bzw. 30% in der Placebogruppe den ausgeprägten kardiovaskulären Nutzen von Icosapent-Ethyl nur um 0,3% bis maximal 3,1%-Punkte reduzieren würden.23–25 Auch wird die Plaqueprogression von hochreinem Mineralöl im Vergleich zu anderen Placebos nicht negativ beeinflusst.26
Literatur:
1 Kimura N, Keys A: Coronary heart disease in seven countries. X. Rural southern Japan. Circulation 1970; 41(4): I101-12 2 Watanabe Y, Tatsuno I: Prevention of cardiovascular events with Omega-3-polyunsaturated fatty acids and the mechanism involved. J Atheroscler Thromb 2020; 27(3): 183-98 3 Bang HO et al.: Plasma lipid and lipoprotein pattern in greenlandic west-coast Eskimos. Lancet 1971; 1(7710): 1143-5 4 Sargent JR: Fish oils and human diet. Br J Nutr 1997; 78( 1):5-13 5 Jackowski SA et al.: Oxidation levels of North American over-the-counter n-3 (omega-3) supplements and the influence of supplement formulation and delivery form on evaluating oxidative safety. J Nutr Sci 2015; 4: e30 6 Fachinformation Omacor®: Stand Oktober 2019 7 Fachinformation Vazkepa®: Stand März 2021 8 Calder PC: Omega-3 fatty acids and inflammatory processes: From molecules to man. Biochem Soc Trans 2017; 45(5): 1105-15 9 Harris WS et al.: Red blood cell polyunsaturated fatty acids and mortality in the Women‘s Health Initiative Memory Study. J Clin Lipidol 2017; 11(1): 250-9 10 Mozaffarian D, Wu JH: Omega-3 fatty acids and cardiovascular disease: Effects on risk factors, molecular pathways, and clinical events. J Am Coll Cardiol 2011; 58(20): 2047-67 11 Stulnig TM et al.: Polyunsaturated fatty acids inhibit T cell signal transduction by modification of detergent-insoluble membrane domains. J Cell Biol 1998; 143(3): 637-44 12 Stulnig TM et al.: Polyunsaturated eicosapentaenoic acid displaces proteins from membrane rafts by altering raft lipid composition. J Biol Chem 2001; 276(40): 37335-40 13 Zeyda M, Stulnig TM: Lipid rafts & co.: An integrated model of membrane organization in T cell activation. Prog Lipid Res 2006; 45(3): 187-202 14 Mason RP et al.: Emerging mechanisms of cardiovascular protection for the Omega-3-fatty acid Eicosapentaenoic acid. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2020; 40(5): 1135-47 15 European Food Safety Authority: Scientific opinion on the substantiation of health claims related to eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA), docosapentaenoic acid (DPA) and maintenance of normal cardiac function (ID 504, 506, 516, 527, 538, 703, 1128, 1317, 1324, 1325), maintenance of normal blood glucose concentrations (ID 566), maintenance of normal blood pressure (ID 506, 516, 703, 1317, 1324), maintenance of normal blood HDL-cholesterol concentrations (ID 506), maintenance of normal (fasting) blood concentrations of triglycerides (ID 506, 527, 538, 1317, 1324, 1325), maintenance of normal weiblood LDL-cholesterol concentrations (ID 527, 538, 1317, 1325, 4689), protection of the skin from photo-oxidative (UV- induced) damage (ID 530), improved absorption of EPA and DHA (ID 522, 523), contribution to the normal function of the immune system by decreasing the levels of eicosanoids, arachidonic acid-derived mediators and pro-inflammatory cytokines (ID 520, 2914), and “immunomodulating agent” (4690) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006. EFSA Journal 2010; 8(10) 16 Khan SU et al.: Effect of omega-3 fatty acids on cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. E Clinical Medicine 2021; 38: 100997 17 Nicholls SJ et al.: Effect of high-dose Omega-3 fatty acids vs corn oil on major adverse cardiovascular events in patients at high cardiovascular risk: The STRENGTH randomized clinical trial. JAMA 2020; 324(22): 2268-80 18 Bhatt DL et al.: Cardiovascular risk reduction with Icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019; 380(1): 11-22 19 Huang L et al.: Effect of Omega-3 polyunsaturated fatty acids on cardiovascular outcomes in patients with diabetes: A meta-analysis of randomized controlled trials. Adv Nutr 2023; 14(4): 629-36 20 Yokoyama M et al.: Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): A randomised open-label, blinded endpoint analysis. 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