Target-Mikrobiome in der Behandlung gastrointestinaler Erkrankungen

Das Mikrobiom kann durch unterschiedliche Parameter wie Ernährung, Antibiotika und Krankheiten beeinflusst werden. Veränderungen der Zusammensetzung sind mit zahlreichen gastrointestinalen Erkrankungen assoziiert. Daher wird versucht, das Mikrobiom mittels fäkaler Mikrobiomtransplantation (FMT) zu modulieren.

Das menschliche Mikrobiom, insbesondere im Gastrointestinaltrakt, ist eine faszinierende und komplexe Gemeinschaft von Mikroorganismen. Dieses Mikrobiom beherbergt über 4000 mikrobielle Spezies und umfasst etwa 170 Millionen Gene. Neben Bakterien umfasst das Mikrobiom auch Archaeen, Pilze, Viren und Parasiten, was seine immense Vielfalt und Komplexität unterstreicht.

Die dominierenden Phyla im menschlichen Darmmikrobiom sind Bacillota(Firmicutes) und Bacteroidetes. Daneben spielen Actinomycetota(Actinobacteria),Pseudomonadota (Proteobacteria), Fusobacteria und Verrucomicrobia ebenso eine Rolle. Diese Mikroorganismen interagieren auf vielfältige Weise miteinander und mit ihrem menschlichen Wirt, wodurch sie zahlreiche Funktionen erfüllen, die für die Gesundheit des Gastrointestinaltrakts und des gesamten Körpers entscheidend sind. In einem gesunden Zustand bleibt diese mikrobielle Gemeinschaft relativ stabil, obwohl die Stoffwechselaktivität der Mikroorganismen erheblich variieren kann.¹

Merkmale des gastrointestinalen Mikrobioms

Das gastrointestinale Mikrobiom ist entscheidend für die Verdauung komplexer Kohlenhydrate, die der menschliche Körper selbst nicht abbauen kann. Durch Fermentation dieser Substanzen produzieren die Mikroben kurzkettige Fettsäuren wie Butyrat, Propionat und Acetat, die eine wichtige Energiequelle für die Darmzellen darstellen und entzündungshemmende Eigenschaften haben. Zudem unterstützt das Mikrobiom den Aufbau und die Aufrechterhaltung der Darmbarriere, die als Schutzschild gegen pathogene Mikroorganismen dient und die Resorption von Nährstoffen reguliert.²

Ein weiteres bedeutendes Merkmal des gastrointestinalen Mikrobioms ist seine Rolle bei der Ausbildung und Modulation des Immunsystems. Das Mikrobiom trägt ab dem Zeitpunkt der Geburt zur Reifung des Immunsystems bei und hilft dabei, immunologische Toleranz gegenüber harmlosen Mikroben und Nahrungsantigenen zu entwickeln, während es gleichzeitig eine Abwehr gegen Krankheitserreger aufbaut.³ Wobei zu bemerken ist, dass es erhebliche intra- und interindividuelle Unterschiede im Mikrobiom gibt, sodass keine spezifische Mikrobiomkonfiguration als Voraussetzung für Gesundheit gilt. Vielmehr ist das „normale“ Mikrobiom für jede Person einzigartig.⁴ Darüber hinaus sind die meisten Analysen des Mikrobioms deskriptiv, und es gibt noch viele Wissenslücken, insbesondere in Bezug auf die mikrobiellen Interaktionen innerhalb des Darms sowie deren räumliche und zeitliche Dynamiken. Die alleinige Analyse des Stuhlmikrobioms als Stellvertreter für das gesamte Darmmikrobiom ist daher problematisch, da sie nicht alle Aspekte des Darmmikrobioms repräsentiert.⁵

Relevanz für die gastrointestinale Gesundheit

Die Zusammensetzung und Funktion des Mikrobioms können durch verschiedene Faktoren wie Ernährung, Antibiotika und Krankheiten beeinflusst werden. Diese Veränderungen der Zusammensetzung sind mit zahlreichen gastrointestinalen Erkrankungen assoziiert, darunter chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), dem Reizdarmsyndrom (RDS) und Clostridioides-difficile-Infektionen (CDI).⁶ Dementsprechend gibt es Versuche, das Mikrobiom mittels sogenannter fäkaler Mikrobiomtransplantation (FMT) zu beeinflussen. Hier wird aufbereitetes Spenderstuhlmaterial eines gesunden und sorgfältig gescreenten Spenders/einer Spenderin in den Darm eines Empfängers/einer Empfängerin eingebracht, mit dem Ziel, das Mikrobiom wiederherzustellen bzw. zu modifizieren. Die Verabreichung erfolgt entweder per Koloskopie, tiefer Gastroskopie, Einlauf oder in Kapselform.⁷

Fäkale Mikrobiomtransplantation

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn

Bisher durchgeführte randomisierte kontrollierte Studien (RCT) zur FMT bei Colitis ulcerosa (CU) sind relativ klein und methodisch heterogen, sodass endgültige Schlussfolgerungen nicht gezogen werden können. Es gibt Hinweise darauf, dass FMT bei der Einleitung einer Remission bei leichter bis mittelschwerer UC wirksam sein kann. Es fehlen jedoch ausreichende Beweise, um FMT als Routinebehandlung für UC zu empfehlen – zumal eine anhaltende Remission über ein Jahr nach der FMT-Behandlung nicht nachgewiesen werden konnte, sodass eine wiederholte Applikation notwendig zu sein scheint.⁸ Hierzu sind jedoch weitere Studien notwendig. Ein vergleichbares Bild stellt sich beim Morbus Crohn dar (MC), wobei es hier nur eine Handvoll kleinerer Studien gibt.⁹

Zusammenfassend fehlt es derzeit an Evidenz, um FMT für die Induktion oder Erhaltung einer Remission bei CU oder MC zu empfehlen. Die Indikation für FMT bleibt derzeit auf rezidivierende oder refraktäre Clostridium-difficile-Infektionen (auch im Rahmen von CED) beschränkt, wobei die Auslösung eines Schubs der Erkrankung als mögliche Komplikation berücksichtigt werden muss.¹⁰

Reizdarmsyndrom

Die Ergebnisse von Studien zur FMT bei Reizdarmsyndrom (RDS) sind sehr heterogen (Tab. 1). Derzeit gibt es in Metaanalysen keine klaren Hinweise auf einen Nutzen.¹¹

Es wird vermutet, dass es in bestimmten Subgruppen von RDS-Patient:innen einen Benefit geben könnte, was jedoch weitere Studien erfordert. Die inkonsistenten Ergebnisse sind auf unterschiedliche Selektionskriterien (verschiedene RDS-Subtypen etc.), Applikationsformen (oberer vs. unteren GI-Trakt, Kapseln) und Transplantatmengen zurückzuführen. Bei einem Teil der RDS-Patient:innen wurden nachweisbare Veränderungen des Mikrobioms festgestellt, die relevant für die Symptomatik sein könnten, insbesondere in Bezug auf die sog. Darm-Hirn-Achse.

Zusätzlich sollte der starke Placeboeffekt in den Kontrollgruppen beachtet werden, insbesondere hinsichtlich der autologen FMT als Kontrollgruppe. Es ist unklar, ob diese Art der Behandlung mehr als nur einen Placeboeffekt haben könnte. Letztlich fehlt jedoch ein objektiver Marker für die Response auf FMT.

Clostridioides-difficile-Infektionen

Bei 15 bis 20% der Patient:innen mit Clostridioides-difficile-Infektion (CDI) kommt es zu einem Rezidiv, und 50% dieser Patient:innen haben mehrfache Rezidive. Rezidivierende CDI treten typischerweise 2 bis 8 Wochen nach Therapieende trotz adäquater Therapie (mit Fidaxomicin oder Vancomycin) erneut auf. In diesen Fällen hat sich die FMT mittlerweile mehr als bewährt. In Metaanalysen ist durchwegs eine hervorragende Effektivität zu verzeichnen, unabhängig vom Applikationsweg.¹² Dementsprechend hat die FMT mittlerweile auch Einzug in die Leitlinien gehalten. In den rezentesten Leitlinien der amerikanischen bzw. britischen Gesellschaften für Gastroenterologie stellt die FMT eine valide und sichere Methode bereits ab der ersten Rekurrenz einer CDI dar.^13,14

Hierzu passend sind in den USA mittlerweile zwei Therapeutika zugelassen, die auf FMT basieren und das Wiederauftreten von C. diff. verhindern sollen, jedoch nicht zur Behandlung der aktiven Erkrankung dienen. Inwiefern diese auch in Europa zum Einsatz kommen werden, ist noch nicht absehbar. Eine spannende Frage ist hier, ob in Zukunft diese Therapeutika als Prophylaxe für C.-diff.-Risikopatient:innen eingesetzt werden könnten. Darüber hinaus gibt es eine Vielzahl an Herstellern, die mit sogenannten definierten bakteriellen Konsortien arbeiten, mit dem Ziel, diese im Rahmen einer CDI bzw. in der CDI-Prophylaxe einzusetzen. Die Zukunft wird zeigen, ob definierte Konsortien oder professionell/kommerziell aufgearbeitete Stuhlspenden die CDI besser behandeln.

Risiken der fäkalen Mikrobiomtransplantation

Die Risiken der FMT umfassen die Übertragung von Infektionserkrankungen und Krankheitserregern, insbesondere verschiedenen resistenten Keimen wie z.B. multiresistenten gramnegativen (MRGN) Bakterien.¹⁵ Aus diesem Grund wird im Rahmen der Spendenaufarbeitung bzw. Rekrutierung von Spender:innen ein umfangreiches Screening durchgeführt, um potenzielle Transmissionen von Erregern auszuschließen. Weiters erfolgt eine Archivierung eines Teils der Spende, um bei eventuellen Langzeitkomplikationen eine Nachverfolgbarkeit zu gewährleisten.

Darüber hinaus hat eine rezente Studie gezeigt, dass ein Jahr nach FMT, die aufgrund einer CDI durchgeführt wurden, Empfänger:innen ein höheres Risiko hatten, Reizdarmsymptome zu entwickeln. Allerdings nur dann, wenn es eine Geschlechtsdiskordanz zwischen Spende-r:innen und Empfänger:innen gibt.¹⁶ Ob sich diese Beobachtung in größeren Kohorten bestätigt, wird sich zeigen.

Die oben genannten Risiken sind der Grund, weshalb das europäische Stuhltransplant-Netzwerk (EurFMT) gegründet wurde. Neben einem europaweiten Register ermöglicht das Netzwerk eine gegenseitige Qualitätskontrolle. Durch die Einführung standardisierter Verfahren und Richtlinien stellt das Netzwerk sicher, dass die FMT-Praktiken seiner Mitgliedszentren den höchsten Qualitäts- und Sicherheitsstandards entsprechen. Dieser harmonisierte Ansatz kommt nicht nur den Patient:innen zugute, sondern stärkt auch die Glaubwürdigkeit und Integrität der FMT-Forschung.

Fäkale Mikrobiomtransplantation und Immuncheckpoint-Inhibitoren

In den letzten Jahren ist das Zusammenspiel zwischen dem Mikrobiom und dem Immunsystem zu einem zentralen Forschungsthema geworden, insbesondere in Bezug auf die Rolle des Mikrobioms bei der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). FMT hat in diesem Kontext großes Interesse geweckt, da Studien gezeigt haben, dass das Mikrobiom einen erheblichen Einfluss auf den Erfolg von ICI haben kann. Sie wirken, indem sie spezifische Proteine blockieren, die normalerweise verhindern, dass das Immunsystem Krebszellen angreift. Es wurde jedoch beobachtet, dass nicht alle Patient:innen gleich gut auf diese Behandlung ansprechen, und das Mikrobiom könnte hierbei eine entscheidende Rolle spielen. Dementsprechend bietet die FMT einen Ansatzpunkt, um das Mikrobiom zugunsten einer effektiveren Immuntherapie zu modifizieren.

Mittlerweile konnten zwei Studien, die bei Patient:innen mit metastasiertem Melanom durchgeführt wurden und die nicht (mehr) auf herkömmliche Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprachen, zeigen, dass durch die Übertragung eines Mikrobioms von Patient:innen, die gut auf die Therapie reagiert hatten, eine erneute Sensibilisierung des Immunsystems möglich war. Eine noch rezentere Studie hat nicht auf Spender:innen zurückgegriffen, welche ein gutes Ansprechen gezeigt haben, sondern auf junge gesunde Spender:innen. Hier konnte auch wie in den anderen zwei Studien bei bis zu 65% der Patient:innen eine objektive Response (CR/PR) erzielt werden, die zuvor auf Immuntherapien nicht (mehr) angesprochen hatten.^17–19

Die Medizinische Universität Wien führt am Allgemeinen Krankenhaus Wien eine vielversprechende Studie zur FMT bei Patien​t:innen mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durch. Erste Analysen zeigen ähnliche Ergebnisse wie bei den Melanompatient:innen, was darauf hindeutet, dass die FMT nicht nur für Hautkrebs, sondern auch für andere Krebserkrankungen von Vorteil sein könnte.

Ausblick

Obwohl die Ergebnisse bisher vielversprechend sind, stehen noch viele Herausforderungen bevor, um FMT routinemäßig als begleitende Therapie zur Immuntherapie oder in den anderen oben genannten Indikationen einzusetzen. Ein zentrales Problem besteht darin, die richtigen Spender:innen- und Empfänger:innenkombinationen zu identifizieren, um den Erfolg der Transplantation zu maximieren. Darüber hinaus müssen die langfristigen Auswirkungen der FMT auf das Immunsystem und das Mikrobiom gründlich untersucht werden.

Eine weitere wichtige Herausforderung ist die Standardisierung der FMT. Da das Mikrobiom von Person zu Person sehr unterschiedlich ist, könnte es notwendig sein, genau definierte bakterielle Konsortien zu verwenden, anstatt auf herkömmliche Stuhltransplantationen zurückzugreifen. Hier könnte die Forschung zur synthetischen Mikrobiota Abhilfe schaffen, bei der spezifische Mikroben gezielt als therapeutische Mittel eingesetzt werden. Die Kombination von FMT und Immuntherapie hat das Potenzial, die Behandlung von Krebspatient:innen erheblich zu verbessern, insbesondere bei solchen, die auf die bisherigen Therapien nicht mehr ansprechen.

In der Zukunft könnte die FMT ein integraler Bestandteil personalisierter Therapieansätze werden, bei denen das Mikrobiom von Patient:innen gezielt modifiziert wird, um den Therapieerfolg zu maximieren. Dies könnte nicht nur die Wirksamkeit der Behandlung steigern, sondern auch die Nebenwirkungen verringern, indem das Immunsystem effizienter gegen den Tumor vorgeht.

Zukünftige Forschungen zielen weiters darauf ab, die Determinanten des Erfolgs von FMT besser zu verstehen. Dabei sollten nicht nur das Engraftment, also das Anwachsen des Spendermikrobioms, sondern auch das Funktionsprofil als Faktoren berücksichtigt werden. Darüber hinaus ist ein weiteres Ziel, Matching-Kriterien zu erarbeiten und parallel Diätanpassungen vorzunehmen.

Literatur: