Studienergebnisse bilden Grundlage der Optimierung der Behandlung

Die Verbesserung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Krebstherapien, die Selektion von Patient:innen, bei denen weniger oder mehr Therapie notwendig ist, und schliesslich das Ankommen von Therapiestandards im Praxisalltag standen im Fokus des ASCO Genitourinary Cancers Symposium (ASCO GU) 2026. Insbesondere im Bereich der Adjuvanz beim Harnblasen- und Nierenzellkarzinom konnten Fortschritte verzeichnet werden.

Muskelinvasives Harnblasenkarzinom

Neue perioperative Therapieoption mit Anti-Wirkstoff-Konjugat plus Checkpoint-Inhibitor

Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab ist die erste Kombination eines Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) mit einem PD-1-Checkpoint-Inhibitor, die einen Vorteil bezüglich des ereignisfreien Überlebens (EFS), Gesamtüberlebens (OS) und der Komplettremissionsrate (CRR) im Vergleich zu einer Cisplatin-basierten Therapie zeigen konnte.¹

In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie KEYNOTE-B15 erhielten 808 Cisplatin-geeignete Patient:innen mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom eine neoadjuvante und adjuvante Therapie mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab oder eine neoadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin und Gemcitabin. Primärer Studienendpunkt war das EFS. Die mediane Zeit von der Randomisierung bis zur Präsentation des Datenschnitts betrug 33,6 Monate.

Die Therapie mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab reduzierte das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung um 47% im Vergleich zur Chemotherapie (HR: 0,53; 95% CI: 0,41–0,70; p<0,0001) (Abb.1). Nach 12 Monaten lebten 86,0% vs. 75,4% der Patient:innen krankheitsfrei und nach 24 Monaten 79,4% vs. 66,2%. Subgruppenanalysen bestätigten den Vorteil der experimentellen Therapie für alle untersuchten Subgruppen, unabhängig von Alter, Geschlecht und PD-L1-Status (PD-L1 CPS ≥ oder <10).

Die Ergebnisse für den sekundären Endpunkt OS waren mit einer Hazard-Ratio (HR) von 0,65 (95% CI: 0,48–0,89) im Studienarm mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab signifikant besser als im Arm mit Cisplatin plus Gemcitabin (p=0,0029). Die 12-Monats-OS-Rate betrug 93,1% vs. 89,6% und die 24-Monats-OS-Rate 86,9% vs. 81,3%. 55,8% der Patient:innen vs. 32,5% erreichten eine pathologische Komplettremission (pCR) (p<0,0001).

Die mediane Therapiezeit lag bei 10,2 Monaten vs. 3,5 Monate. Therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 traten bei 75,7% vs. 67,2% und klinisch relevante therapieassoziierte Nebenwirkungen bei 63,3% vs. 48,0% der Patient:innen auf. 25,1% vs. 15,4% der Erkrankten brachen die Studienmedikation aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen in der neoadjuvanten Phase ab.

Fazit

Gemeinsam mit den Ergebnissen der KEYNOTE-905/EV-303-Studie bestätigen die Daten der KEYNOTE-B15-Studie die neoadjuvante und adjuvante Therapie mit Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab als neue Option unabhängig von der Cisplatin-Eignung der Patient:innen.

ctDNA-geführte adjuvante Therapie mit Atezolizumab

Mit der randomisierten Phase-III-Studie IMvigor011 wurde die adjuvante Therapie mit Atezolizumab unter Mithilfe zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) gegenüber Placebo bei Patient:innen mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom untersucht.²

250 Patient:innen erhielten innerhalb von 6–24 Wochen nach radikaler Zystektomie und negativem bildgebendem Befund bei vorhandener ctDNA 2:1-randomisiert eine Therapie mit Atezolizumab oder Placebo für die Dauer eines Jahres. Wurde keine ctDNA identifiziert, wurden die Betroffenen ohne adjuvante Therapie beobachtet.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt, eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (DFS), mit einer Hazard-Ratio von 0,64 (95% CI: 0,47–0,87; p=0,0047). Auch das OS, ein sekundärer Endpunkt, war im Atezolizumab-Arm signifikant länger verglichen mit dem Placebo-Arm (HR: 0,59; 95% CI: 0,39–0,90; p=0,0131).³

Höhere ctDNA-Konzentrationen wurden innerhalb eines halben Jahres nach Zystektomie beobachtet, während später auftretende ctDNA-Befunde eher niedrige Konzentrationen aufwiesen. Pathologische Hochrisiko-Tumoren waren mit einem frühen Auftreten von ctDNA in höheren Konzentrationen assoziiert. Bei Patient:innen ohne Behandlung war ein früher Beginn der ctDNA-Positivität mit einer schlechteren Prognose sowohl bezüglich des DFS als auch des OS assoziiert.

Die Konzentration gab weitere Informationen zur Prognose. Hohe ctDNA-Konzentrationen waren mit einer schlechten Prognose assoziiert. Patient:innen profitierten von Atezolizumab unabhängig vom Zeitpunkt oder von der Konzentration beim Auftreten von ctDNA. Eine Clearance der ctDNA wurde im Atezolizumab-Arm häufiger beobachtet verglichen mit dem Placebo-Arm (37% vs. 22%). Die ctDNA-Clearance und eine ctDNA-Reduktion gingen mit einem verlängerten DFS einher.

Fazit

Die wiederholte ctDNA-Testung kann helfen, Patient:innen mit hohem oder niedrigem Rezidivrisiko zu selektieren. Liegt keine detektierbare ctDNA vor, kann möglicherweise auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden.

Tumor-DNA-Clearance in Urin und Blut weist auf gute Prognose hin

Auch anhand des Tumor-DNA-Status im Urin (utDNA) nach neoadjuvanter Therapie kann die Prognose eingeschätzt und damit das Management der Erkrankung verbessert werden.⁴ Für die explorative Analyse wurden die Daten der NIAGARA-Studie verwendet.

Die perioperative Gabe von Durvalumab zusätzlich zur neoadjuvanten Therapie führte in der Phase-III-Studie NIAGARA zu einer signifikanten Verlängerung des EFS (HR: 0,68; 95% CI: 0,56–0,82; p<0,0001) und des OS (HR: 0,75; 95% CI: 0,59–0,93; p=0,0106).⁵ Die pCR-Rate wurde um 10% verbessert. In einer explorativen Analyse wurde festgestellt, dass ctDNA nach der neoadjuvanten Therapie nicht mit der pCR assoziiert war, aber einen prognostischen Wert bezüglich des EFS hatte.⁶ In einer neuen Analyse wurde die utDNA als Werkzeug für das Management des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms untersucht.⁴

Bei Studienbeginn und vor Zystektomie wurde utDNA bei 52 bzw. 48 Patient:innen der beiden Studienarme identifiziert. Bei 38,5% der Erkrankten im Durvalumab-Arm vs. 27,1% im Kontrollarm konnte durch die neoadjuvante Therapie eine Clearance der utDNA erreicht werden. Das Risiko für ein Ereignis war bei Patient:innen mit utDNA-Clearance um 76% gegenüber persistierender utDNA reduziert (HR: 0,24; 95% CI: 0,09–0,62) (Abb.2).

Der utDNA-Status vor der Zystektomie war assoziiert mit dem Erreichen einer pCR. Patient:innen ohne utDNA zeigten in 72% eine pCR, während Betroffene mit utDNA nur in 18% der Fälle eine pCR erreicht hatten. Lag sowohl eine Clearance der utDNA als auch der ctDNA vor, war die 24-Monats-EFS-Rate mit 90% am höchsten. Bei persistierender utDNA und ctDNA-Clearance lebten 75% der Erkrankten ohne Ereignis. Persistierten sowohl utDNA als auch ctDNA vor Zystektomie, so lag die Wahrscheinlichkeit für ein ereignisfreies Überleben bei 55%.

Fazit

Die utDNA-Clearance vor Zystektomie ist prognostisch für das EFS und assoziiert mit einer höheren pCR-Wahrscheinlichkeit. In der kombinierten Analyse von Tumor-DNA im Urin und im Blut liege ein hohes prognostisches Potenzial, resümierten die Autor:innen.

Nierenzellkarzinom

Vielversprechende adjuvante Therapie mit Belzutifan plus Pembrolizumab

In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie LITESPARK-022 wurde die zusätzliche Gabe von Belzutifan zu adjuvantem Pembrolizumab bei Patient:innen mit klarzelligem Nierenzellkarzinom (ccRCC) und hohem Rezidivrisiko placebokontrolliert untersucht.⁷

Belzutifan ist ein selektiver HIF-2α-Inhibitor mit Zulassung beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom. In der LITESPARK-022-Studie wurde Belzutifan in Kombination mit Pembrolizumab vs. Placebo plus Pembrolizumab bei Patient:innen mit resektiertem ccRCC gegeben. Insgesamt erhielten 1841 Erkrankte randomisiert eine der beiden Studienmedikationen für ungefähr ein Jahr. Primärer Studienendpunkt war das DFS laut Prüfarztbericht.

Mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28,4 Monaten war das Risiko für einen Krankheitsprogress im Belzutifan-Arm um 28% gegenüber dem Kontrollarm signifikant reduziert (HR: 0,72; 95% CI: 0,59–0,87; p=0,0003). Nach 12 Monaten lag die DFS-Rate bei 91,9% vs. 85,2% und nach 30 Monaten bei 75,8% vs. 68,6%. Die Daten für das OS, einen sekundären Endpunkt, waren zum Zeitpunkt der präsentierten Auswertung noch nicht reif, deuten aber auf eine Trennung der Kaplan-Meier-Kurven mit Vorteil für den Belzutifan-Arm hin (HR: 0,78; 95% CI: 0,51–1,19; p=0,1220).

Unter der Therapie mit Belzutifan plus Pembrolizumab traten häufiger therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 verglichen mit Placebo plus Pembrolizumab auf (42,2% vs. 17,9%). Bei 10,2% vs. 7,3% der Patient:innen führten Nebenwirkungen zum Abbruch der Studienmedikation.

Fazit

Ergebnisse der Phase-III-Studie LITESPARK-022 bestätigen die adjuvante Therapie mit Belzutifan plus Pembrolizumab für Patient:innen mit klarzelligem Nierenzellkarzinom und hohem Rezidivrisiko.

Erstlinientherapie mit Avelumab plus Axitinib beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom

Die Erstlinientherapie mit dem PD-L1-gerichteten Checkpoint-Inhibitor Avelumab plus dem Tyrosinkinaseinhibitor Axitinib wurde auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studie JAVELIN Renal 101 zugelassen.^8–10

Die Real-World-Studie AVION prüfte die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mithilfe von Praxen in Belgien, Deutschland, Griechenland und Russland. Beim ASCO GU wurden die finalen Ergebnisse mit einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten für alle auswertbaren Patient:innen präsentiert.¹¹

Insgesamt konnten die Daten von 104 Patient:innen ausgewertet werden. Das mediane Alter lag bei 70 Jahren, 25% der Patient:innen waren älter als 75 Jahre. Die meisten der Patient:innen (92,3%) wiesen einen guten Allgemeinzustand (ECOG PS 0–1) und eine klarzellige Histologie (89,4%) auf. Der IMDC-Risiko-Score zeigte ein niedriges Risiko für 26,0%, ein mittleres Risiko für 45,2% und ein hohes Risiko für 12,5% der Erkrankten. Im Median wurden die Betroffenen für die Dauer von 9,8 Monaten mit Avelumab und von 8,8 Monaten mit Axitinib behandelt.

Im Ergebnis wurde für das progressionsfreie Überleben (PFS) ein Median von 11,1 Monaten beobachtet. Nach 12 und 24 Monaten betrug die PFS-Rate 47,3% bzw. 31,1%. Für das OS wurde eine 24-Monats-Rate von 69,2% festgestellt. Der Median wurde noch nicht erreicht. Es sprachen 48,4% der Patient:innen auf die Therapie an. Bei 19,2% der Patient:innen wurden therapieassoziierte Nebenwirkungen Grad ≥3 beobachtet und 1,9% brachen die Therapie aufgrund von therapieassoziierten Nebenwirkungen ab.

Fazit

Ergebnisse zur Erstlinientherapie mit Avelumab plus Axitinib aus der alltäglichen Praxis bestätigen die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom.

Quelle:

Literatur: