Virus de l’hépatite delta: options thérapeutiques existantes

Bien qu’il puisse entraîner une maladie sévère, le virus de l’hépatite delta (VHD) est souvent sous-diagnostiqué. La PD Dre méd. Montserrat Fraga Christinet, médecin-cheffe du service de gastro-entérologie et d’hépatologie au CHUV à Lausanne, a expliqué pourquoi il en est ainsi et quels sont les traitements antiviraux utilisés contre le VHD lors du congrès annuel de la Société Suisse de Gastroentérologie (SSG) et de la Swiss Association for the Study of the Liver (SASL).

Le VHD a longtemps été négligé, alors qu’il provoque la forme la plus sévère d’hépatite virale chez l’humain. C’est ce qu’écrivent les auteur·es d’un éditorial publié en 2020 et intitulé «Hepatitis delta virus infection: A large burden after all?».¹ Dans le même numéro de la revue, une méta-analyse a examiné la prévalence globale des infections par le VHD. Elle a abouti à une valeur de 0,8%, ce qui représente environ 48 à 60 millions de personnes touchées dans le monde, soit plus que ce que l’on pensait auparavant.² À titre de comparaison, la prévalence mondiale des infections par le virus de l’hépatite C (VHC) est estimée par l’Organisation mondiale de la Santé (OMS) à une valeur similaire de 0,7%. Les infections par le virus de l’hépatite B (VHB) sont en revanche nettement plus fréquentes, puisqu’elles affectent environ 3,3% de la population mondiale.³

L’épidémiologie des infections par le VHD n’est pas encore totalement clarifiée. Les régions à forte prévalence comprennent notamment l’Afrique centrale et de l’Ouest, l’Asie centrale, le Moyen-Orient et l’Europe de l’Est, certaines îles du Pacifique, le bassin de l’Amazone et le Groenland.² «Il est important de le savoir. En Suisse, nous traitons des personnes du monde entier», a déclaré M. Fraga Christinet. En d’autres termes, cela englobe toujours des patient·es provenant de pays à forte prévalence, qui sont susceptibles d’être porteur·ses du VHD.

Il faut plus de dépistage!

La transmission du VHD est parentérale, sexuelle ou périnatale. Les principaux facteurs de risque d’infection sont la consommation de drogues par voie intraveineuse, le VIH et la co-infection par le VHC.² M. Fraga Christinet a toutefois mis en garde contre un dépistage du VHD uniquement sur la base des facteurs de risque et du pays d’origine des patient·es. Une étude espagnole menée en 2022 a en effet révélé qu’aucun facteur de risque d’infection par le VHD n’était connu pour 60% des cas de VHD détectés dans un laboratoire central pendant une période donnée. Les auteur·es de l’étude écrivent que les infections par le VHD sont sous-diagnostiquées.⁴ «Nous devons également améliorer le taux de diagnostic de l’hépatite D chez nous et sensibiliser les médecins au virus», a déclaré M. Fraga Christinet à ce sujet.

Le VHD n’a pas d’enveloppe propre, mais utilise celle du VHB pour se répliquer dans les hépatocytes. Il requiert donc toujours une co-infection par le VHB.⁵ Sur la base de cette condition préalable, l’étude espagnole a examiné la mise en œuvre de ce que l’on appelle le «reflex testing». Les patient·es testé·es positif·ves pour l’antigène de surface de l’hépatite B (AgHBs) ont systématiquement été dépisté·es pour le VHD. L’étude espagnole a comparé le nombre de diagnostics d’hépatite D avant et après l’introduction du «reflex testing». Ce dernier a permis de multiplier par cinq les détections du VHD.⁴

M. Fraga Christinet et son équipe ont également analysé la fréquence de co-infection par le VHD et le VHB. Il·elles ont examiné rétrospectivement les dossiers des patient·es atteint·es d’hépatite B traité·es au CHUV à Lausanne et ont constaté que 7,1% étaient infecté·es non seulement par le VHB, mais aussi par le VHD. La co-infection par le VHD était en outre le facteur prédictif le plus fort pour un événement hépatique, notamment la cirrhose du foie, le carcinome hépatocellulaire, la transplantation hépatique ou le décès par insuffisance hépatique.⁶ «La réalité est que les personnes touchées par l’hépatite D sont généralement atteint·es d’une maladie sévère», a déclaré M. Fraga Christinet.

Il existe deux types de co-infection par le VHB et le VHD: l’infection simultanée et la surinfection par le VHD. En cas d’infection simultanée, les personnes concernées sont infectées simultanément par le VHB et le VHD. La contamination se manifeste par une hépatite aiguë, le risque d’insuffisance hépatique étant nettement plus élevé qu’en cas d’infection par le VHB seul. En revanche, en cas de surinfection par le VHD, le virus de l’hépatite D s’ajoute à une infection par le VHB préexistante. Comme les enveloppes du VHB sont présentes en grande quantité, le VHD peut facilement se multiplier et provoquer ainsi une poussée d’hépatite aiguë, qui peut également être interprétée à tort comme une réactivation de l’hépatite B. Dans ce contexte, le risque d’insuffisance hépatique aiguë est particulièrement élevé. Chez environ 90% des personnes concernées, la co-infection devient chronique.⁷

Quels sont les traitements antiviraux disponibles?

Deux options thérapeutiques sont disponibles pour traiter une infection par le VHD: l’interféron alpha pégylé (PegIFNα) et l’inhibiteur de récepteur bulévirtide (Fig.1). «Pour choisir entre les deux traitement, nous devons connaître le contexte», a déclaré M. Fraga Christinet. Il faut donc savoir quel est le stade de la fibrose, si une cirrhose ou éventuellement une décompensation est présente, a-t-elle expliqué. Selon l’European Association for the Study of the Liver (EASL), le PegIFNα est plutôt administré en cas d’hépatite chronique et sur une durée limitée. L’objectif est de soigner l’infection. Chez les patient·es présentant une cirrhose compensée, le choix se porte plutôt sur le bulévirtide. Le traitement est administré sur le long terme et vise à maîtriser l’infection.⁸ Il n’est pas étonnant que les deux options thérapeutiques présentent des avantages et des inconvénients qui entrent en ligne de compte dans le choix du traitement.

Fig.1: Traitements antiviraux contre le VHD. Le stade de la maladie hépatique est un facteur qui influence le choix du traitement (modifiée selon EASL 2023)⁸

Bien que le PegIFNα ne soit pas spécifiquement autorisé dans le traitement de l’infection par le VHD, il a longtemps été la seule option thérapeutique. L’utilisation de la substance repose aujourd’hui sur une expérience de plusieurs décennies. Les interférons ont une large action antivirale, notamment aussi contre le VHB et le VHC. De plus, ils ont un effet immunomodulateur.⁸ Le traitement par le PegIFNα contre l’infection par le VHD a néanmoins un taux de réussite modéré, comme le montre une méta-analyse: la charge virale a pu être éliminée et les enzymes hépatiques normalisées chez seulement environ un tiers des patient·es atteint·es d’une infection chronique.⁹

Il existe un indicateur du succès du traitement: la charge virale après 24 semaines. Le PegIFNα est généralement administré sur une durée limitée de 48 semaines. Les données révèlent que les chances de succès du traitement à long terme sont toutefois faibles en l’absence de réponse virologique après 24 semaines de traitement.¹⁰ «Nous devons donc respecter des critères d’arrêt stricts. Le traitement peut en outre entraîner des effets indésirables graves», a déclaré M. Fraga Christinet. Le cas échéant, le traitement doit donc aussi être arrêté en raison de la tolérance. Les effets secondaires les plus fréquents sont des symptômes pseudo-grippaux tels que de la fièvre, des céphalées, des courbatures et une grande fatigue. Toutefois, on observe aussi souvent des maladies cutanées, des réactions au site d’injection, des nausées, de la diarrhée ainsi que des symptômes hématologiques et psychiatriques.¹⁰

Injections quotidiennes

La deuxième option thérapeutique en cas d’infection par le VHD est le bulévirtide. Cet inhibiteur d’entrée bloque le transporteur sur les hépatocytes qui sert de porte d’entrée au virus dans la cellule. Il est autorisé en Suisse depuis début 2025 dans le traitement de l’infection par le VHD.¹¹ Il s’agit donc du premier et du seul traitement spécifique contre le VHD. L’autorisation repose sur les résultats d’une étude randomisée de phase III, qui a démontré l’efficacité virologique de l’injection quotidienne. Il s’est avéré qu’une durée de traitement plus longue améliorait la réponse virologique, en particulier chez les patient·es qui ne répondaient pas suffisamment au traitement au début. Après 96 semaines de traitement, le VHD n’était plus détectable chez la plupart des participant·es à l’étude. En outre, les paramètres hépatiques s’étaient améliorés.¹²

Le bulévirtide a été globalement bien toléré dans l’étude de phase III. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des céphalées, un prurit et une augmentation des sels biliaires.¹² Le fait que le bulévirtide doit être injecté une fois par jour par voie sous-cutanée peut toutefois constituer un frein à son utilisation. M. Fraga Christinet a déclaré qu’il fallait en discuter de manière transparente avec les personnes concernées, car elles doivent être prêtes às’auto-injecter. «La question de l’observance se pose également», a-t-elle ajouté. Dans son centre, elle a constaté que le personnel infirmier spécialisé pouvait améliorer la prise en charge. L’adhésion thérapeutique est par exemple meilleure lorsque les patient·es ont un·e interlocuteur·rice direct·e.

Le bulévirtide n’est autorisé en Suisse qu’en cas de maladie hépatique compensée. Une étude menée en 2024 a analysé rétrospectivement 19 patient·es atteint·es d’une maladie hépatique décompensée et traité·es par le bulévirtide pour une infection par le VHD. Il s’est avéré que l’utilisation hors étiquette du traitement était aussi efficace que chez les patient·es ne présentant aucune décompensation: la charge virale a diminué et les paramètres hépatiques se sont améliorés. Un effet positif sur la fonction hépatique et l’hypertension portale a notamment été observé, bien qu’il n’ait pas concerné tou·tes les patient·es.¹³ «Nous pouvons traiter la maladie hépatique décompensée par le bulévirtide», a déclaré M. Fraga Christinet. Il faut toutefois garder à l’esprit que la maladie hépatique peut évoluer rapidement chez ces patient·es. «Il ne faut pas oublier d’évaluer le plus tôt possible la nécessité d’une inscription sur la liste d’attente pour une transplantation», a-t-elle conclu.