Aktuelle Therapieoptionen: ein Überblick

Das Management des hereditären Angioödems (HAE) stützt sich auf drei Pfeiler: die Akuttherapie gegen HAE-Attacken zur raschen Schmerz- und Symptomlinderung, die Kurzzeitprophylaxe für den Schutz während eines geplanten chirurgischen Eingriffs sowie die Langzeitprophylaxe für die effektive Reduktion der HAE-Attacken und die Verbesserung der Lebensqualität.

Es ist derzeit noch nicht möglich, das hereditäre Angioödem (HAE) zu heilen. Die Ziele der Therapie sind daher dreigeteilt: Eine akute Attacke soll durch frühzeitige Behandlung verkürzt und abgeschwächt werden (= Akutbehandlung bzw. Bedarfstherapie). Des Weiteren sollen Komplikationen verhindert werden, die durch operative Eingriffe im Mund-und Halsbereich entstehen können (=Kurzzeitprophylaxe) und neue Attacken sollen durch die dauerhafte Gabe von Medikamenten vermieden werden, um damit die Verbesserung der Lebensqualität oder sogar eine Normalisierung für das Leben der Betroffenen zu erreichen (= Langzeitprophylaxe).

Akutbehandlung/Bedarfstherapie

Die mit akuten Anfällen verbundene Schwellung klingt typischerweise erst innerhalb von drei bis fünf Tagen ab; dies gilt also auch für lähmende Schmerzen infolge gastrointestinaler Anfälle oder für ein mögliches Larynxödem mit möglicherweise nachfolgender Erstickung.¹ Mit einer zeitnahen Akutbehandlung kann eine Progression zu diesen schwerwiegenden Folgen verhindert werden (die maximale Symptomschwere wird erst innerhalb von Stunden erreicht).² Zudem ist eine frühzeitige Behandlung – unabhängig von der Schwere des Anfalls – mit einer insgesamt kürzeren Anfallsdauer verbunden.³

Die Empfehlungen der Leitlinien lauten daher:⁴

• Jede Attacke kann behandlungsbedürftig sein.

• Jede den Respirationstrakt betreffende Attacke muss behandelt werden.

• Alle Attacken sollten so früh wie möglich behandelt werden.

• Da eine frühzeitige Behandlung durch Selbstverabreichung erleichtert wird, sollten bei allen Patienten mit HAE-1/2 eine Heimtherapie und Schulung zur Selbstverabreichung in Betracht gezogen werden.

• Bei vielen Patienten gehen einer erheblichen Anzahl von Anfällen prodromale Symptome voraus, was in einigen Fällen die Möglichkeit bietet, eine Behandlung einzuleiten, bevor der Anfall auftritt.

• Die Behandlung sollte leicht verfügbar sein, damit der oder die Betroffene sie bei Bedarf selbst einleiten kann.

Medikamentöse Optionen

Nach Empfehlungen der Leitlinien sollten folgende Wirkstoffe zur Akutbehandliung eingesetzt werden:⁴aus Plasma gewonnenes oder rekombinantes humanes C1-INH (pdC1-INH, rhC1-INH),Bradykinin-B2-Rezeptor-Antagonisten sowie Kallikrein-Inhibitoren.

Die Gabe von C1-INH-Konzentrat, also die Substitution des mangelnden oder dysfunktionalen Proteins während der Attacke, führt zur Wiederherstellung der inhibitorischen Kontrolle der Kallikrein-Kinin-Kaskade.⁵ Eine Einheit C1-INH-Konzentrat entspricht dabei der durchschnittlichen Menge an C1-INH in einem Milliliter frischen normalen Plasmas. Für die Bedarfstherapie ist nur die intravenöse Applikation von C1-INH wirksam.⁶ pdC1-INH wird aus menschlichem Plasma gewonnen (pd = „plasma-derived“), die durchschnittliche Plasma-Halbwertszeit von pdC1-INH beträgt >30 Stunden.⁷ Es stehen zwei pdC1-INH-Konzentrate zur intravenösen Bedarfstherapie von HAE-1/2 zur Verfügung:⁴ Berinert® (CSL Behring) und Cinryze® (DRAC AG). Sicherheit und Verträglichkeit aller verfügbaren pdC1-INH-Präparate sind gut, Nebenwirkungen treten selten auf; das Risiko allergischer Reaktionen ist vernachlässigbar, und über eine Übertragung von Hepatitis B oder C sowie HIV durch moderne pdC1-INH-Produkte gibt es keine Berichte.^8,9 Ruconest® (Pharming) ist der einzige verfügbare rekombinante humane C1-INH (rhC1-INH). Seine Wirkungsweise ist identisch mit der von pdC1-INH. RhC1-INH ist zur intravenösen Bedarfstherapie aller HAE-Anfälle bei Erwachsenen und Kindern ab zwei Jahren zugelassen.^10,11 Es wird aus der Milch transgener Kaninchen gewonnen, Betroffene müssen daher vorab darauf getestet werden, ob sie auf Kaninchenepithelien allergisch reagieren.¹² Aufgrund einer veränderten Glykosylierung im Vergleich zum humanen Protein beträgt die Plasma-Halbwertszeit von Ruconest® nur etwa drei Stunden.¹³ Sicherheitsdaten aus Studien zeigen auch hier ein günstiges Sicherheitsprofil, ohne Risiko der Übertragung menschlicher Viren.¹⁴Firazyr®(Takeda),mit dem Wirkstoff Icatibant, ist ein spezifischer, selektiver, kompetitiver Antagonist des Bradykinin-B2-Rezeptors, der die Bindung von Bradykinin an seinen Rezeptor verhindert (Bradykinin vermittelt über den Bradykinin-B2-Rezeptor Vasodilatation und erhöhte Kapillarpermeabilität).⁴ Icatibant ist zur selbstverabreichten Bedarfstherapie aller HAE-Anfälle bei Erwachsenen und Kindern zugelassen und wird subkutan injiziert.¹⁵Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ein bis zwei Stunden; in den meisten Fällen genügt eine einzelne Injektion zur Behandlung eines Anfalls.¹⁶Die Sicherheit und Verträglichkeit von Icatibant sind ebenfalls gut; an der Injektionsstelle können vorübergehende lokale Reaktionen auftreten (Erythem, Quaddelbildung, Juckreiz und Brennen). Allergische Reaktionen wurden nicht angegeben.⁴ Cave: Bei Angina pectoris oder koronarer Herzkrankheit ist Icatibant mit Vorsicht anzuwenden, da Studien eine Verringerung des koronaren Blutflusses gezeigt haben.¹⁷Der Kallikrein-Inhibitor Ecallantid ist nur in den USA und in einigen lateinamerikanischen Ländern zur subkutanen Bedarfstherapie aller HAE-Anfälle bei HAE-Patientinnen und -Patienten ab zwölf Jahren zugelassen.¹⁸Die Hemmung der Kallikreinaktivität verhindert die Spaltung von hochmolekularem Kininogen zu Bradykinin sowie die weitere Aktivierung von FXIIa und stoppt damit die positive Rückkopplungsschleife, die zu zusätzlicher Kallikrein-Produktion führt. Unter Ecallantid sind schwere Überempfindlichkeitsreaktionen möglich, einschliesslich Anaphylaxie, davon sind drei bis vier Prozent der Behandelten betroffen. Daher sollte das Medikament nur von medizinischem Fachpersonal mit entsprechender Notfallausrüstung zur Behandlung von Anaphylaxie verabreicht werden.¹⁸

Alternativen

Sind diese Erstlinientherapien nicht verfügbar, sollten bei Anfällen laut Leitlinien „Solvent/detergent“-behandeltes Plasma (SDP) eingesetzt werden.⁴ Falls SDP nicht zugänglich ist, sollten Anfälle mit gefrorenem Frischplasma (FFP) behandelt werden, sofern eine sichere Versorgung gewährleistet ist.^19,20

Abgeraten wird hingegen von der Verwendung von Antifibrinolytika (z.B. Tranexamsäure) oder Androgenen (z.B. Danazol) zur bedarfsgesteuerten Behandlung von HAE-Anfällen: Diese Medikamente zeigen keinen oder nur einen minimalen Nutzen. ^{4, 21}

Chirurgische Eingriffe/Intubation

Mit Larynxanfällen ist ein erhebliche Mortalität verbunden.²² Eine Intubation oder chirurgische Intervention sollte nach der Verabreichung der Bedarfsmedikation daher bei allen fortschreitenden HAE-Attacken in den oberen Atemwegen frühzeitig in Betracht gezogen werden.⁴

Eine elektive Intubation sollte erwogen werden, um bei Atemnot trotz verabreichter Behandlung die Atemwege zu schützen. Falls eine Intubation nicht erfolgreich ist, kann eine Notfall-Koniotomie erforderlich sein.²²

Gastrointestinale Anfälle können mild bis schwer ausgeprägt sein, die Symptome gehen normalerweise ohne Behandlung zurück; eine bedarfsgerechte Behandlung sollte ausreichen, in manchen Fällen kann eine Rehydrierung sowie eine symptomatische Behandlung mit Antiemetika, Antidiarrhoika und Medikamenten gegen Obstipation ebenfalls erforderlich sein.²

Kurz- und Langzeitprophylaxe

Bei chirurgischen oder zahnchirurgischen Eingriffen, die mit einer mechanischen Belastung der oberen Atemwege und/oder des Verdauungstrakts einhergehen, besteht ein erhöhtes Risiko für eine Attacke.⁴ Leitliniengerecht sollte daher in diesen Fällen eine Kurzzeitprophylaxe erwogen werden; als Erstlinienpräparat wird (trotz mangelnder Evidenzlage) aus Plasma gewonnenes C1-INH empfohlen.⁴

Die langfristige prophylaktische Behandlung ist derzeit die einzige Möglichkeit, die Krankheit vollständig zu kontrollieren und damit das Leben der Betroffenen zu normalisieren.²³ Dafür müssen Patientinnen und Patienten regelmässig Medikamente einnehmen. Dafürstehenein Plasmakallikrein-Inhibitor (Takhzyro®) sowie ein intravenöser pdC1INH (Cinryze®) und ein subkutaner pdC1INH (Haegarda)zur Verfügung.

Fazit

Der klinische Verlauf von HAE-Attacken ist unvorhersehbar. Ein tödlicher Ausgang durch laryngeales Angioödem ist möglich, Attacken sollten daher grundsätzlich als medizinische Notfälle betrachtet werden. Bei Auftreten einer respiratorischen Beeinträchtigung ist eine rasche Behandlung mit einer wirksamen bedarfsgesteuerten HAE-Medikation zusätzlich zur Vorbereitung auf Notfallmassnahmen zur Sicherung der Atemwege unerlässlich.