Vielversprechende Erfolge der medikamentösen Behandlung

Die Rolle der Endoskopie bei Diagnostik und Therapie, moderne chirurgische Konzepte und Fortschritte in der medikamentösen Therapie gastroösophagealer Tumoren sowie die Aufgaben von „Cancer Nurses“ in der supportiven Behandlung waren Themen des Fortbildungsabends, durch den Ap. Prof. PD DDr. Aysegül Ilhan-Mutlu, Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Wien/AKH Wien, und Univ.-Prof. Dr. Sebastian Schoppmann, Universitätsklinik für Allgemeinchirurgie, MedUni Wien/AKH Wien, führten.

Die Inzidenz gastroösophagealer Tumoren steigt weltweit an. Sie lag etwa beim Ösophaguskarzinom 2020 bei 5–6% und wird für 2040 auf etwa 17% geschätzt.¹ Trotz guter multimodaler Therapie liegt die Rate des 5-Jahres-Gesamtüberlebens (OS) bei lediglich 25–30%, nur 50–60% der Betroffenen können zum Zeitpunkt der Diagnose noch kurativ behandelt werden.²

Neue Horizonte der internistischen Onkologie

Prof. Aysegül Ilhan-Mutlu berichtete in ihrem Vortrag über Fortschritte in der medikamentösen Behandlung metastasierter gastroösophagealer Tumoren. Sie wies darauf hin, wie wichtig die immunhistochemische (IHC) Untersuchung des Tumorgewebes vor Beginn einer Therapie ist. So müsse zuerst der HER2-Status bestimmt werden, dann PD-L1, die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) und Claudin 18.2, ein Transmembranprotein, das v.a. in Adenokarzinomen des Magens überexprimiert wird. Dies zeige, dass gastroösophageale Tumoren eine heterogene Gruppe seien, die eine individuelle Therapie erforderten, erklärte Ilhan-Mutlu. Anhand der IHC-Ergebnisse können fünf „Cluster“ identifiziert werden, die jeweils eine andere Therapie benötigen.³

Cluster 1: alle Marker negativ

Diese Gruppe macht etwa 17% der Magen-/Ösophagustumoren aus. Die Therapie besteht in einer – evtl. intensivierten – Chemotherapie nach dem mFLOT-Schema mit Platin/Fluoropyrimidin (±Docetaxel).³ Man dürfe die Chemotherapie nicht unterschätzen, sagte die Referentin, denn sie müsse weiterhin mit Immun- und zielgerichteten Therapien kombiniert werden.

Darüber hinaus werde nach neuen Biomarkern für diese Gruppe gesucht. So zeigte FGFR2b, das bei etwa 20% der Patient:innen exprimiert wird, in Phase-II-Studien gute Daten, die aber in der Phase III nicht bestätigt werden konnten.^4,5 Eine Ursache könnte sein, dass die FGFR2b-Blockade zu toxisch sei, sagte Ilhan-Mutlu. Dies zeige, dass es nicht ausreiche, neue Biomarker zu finden und neue Therapiestrategien zu entwickeln. Eine Behandlung müsse gut verträglich sein, betonte sie.

Cluster 2: ausschließlich HER2-positiv

Dabei handelt es sich um eine kleine Gruppe (2%). Hier empfehlen die Leitlinien zur Chemotherapiedublette mit Platin/Fluoropyrimidin Trastuzumab hinzuzufügen.³

Cluster 3: nur Claudin-18.2-positiv

Claudine sind Moleküle in den Verbindungszonen („tight junctions“) zwischen Zellen. Sie regulieren Permeabilität, Barrierefunktion und Polarität epithelialer Zellschichten. Claudin 18.2 ist physiologisch nur in den Mukosazellen des Magens nachweisbar, pathologisch auch beim Adenokarzinom des Magens.⁶ Eine Expression in ≥75% der Tumorzellen findet sich bei circa einem Drittel der Patient:innen.⁶ Etwa 6% der gastroösophagealen Tumoren sind ausschließlich Claudin-18.2-positiv. Bis vor Kurzem gehörte die Bestimmung von Claudin 18.2 nicht zur Diagnostik. Im aktualisierten Therapiealgorithmus sind nun auch die routinemäßige Bestimmung des Claudin-18.2-Status und die daraus abgeleitete Empfehlung zur Behandlung mit Zolbetuximab in Ergänzung zur Chemotherapiedoublette enthalten.³

Zolbetuximab ist ein chimärer, monoklonaler, gegen Claudin 18.2 gerichteter IgG1-Antikörper.^7,8 Er wurde im September 2024 zugelassen in Kombination mit einer Platin/Fluoropyrimidin-Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem HER2-negativem Adenokarzinom des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs, das Claudin-18.2-positiv ist.⁹

Cluster 4: ausschließlich immunpositiv

In diese Gruppe fallen die PD-L1-positiven und MSI-high-Tumoren, die rund 45% der gastroösophagealen Karzinome ausmachen.³ Hier stehen mehrere Kombinationspartner für die Chemotherapie zur Verfügung. In Europa zugelassen sind Nivolumab, Pembrolizumab und Tislelizumab.³ Wichtig sei dabei die Bestimmung des CPS („PD-L1 combined positive score“), da die Höhe des CPS mit dem Outcome korreliere, erklärte Ilhan-Mutlu.

Cluster 5: Ko-Expression von HER2 undImmunmarkern

Eine Ko-Expression von HER2 und einem PD-L1-CPS ≥1 ist bei rund 12% der Tumoren der Fall. Eine solche Expression von zwei Targets sei positiv, da man entweder eine weitere Therapieoption habe oder die Möglichkeit, mehrere Medikamente zu kombinieren, sagte die Referentin. Die Leitlinien empfehlen für diesen Cluster die Kombination aus Chemotherapie, Trastuzumab und Pembrolizumab nach dem KEYNOTE-811-Regime. In dieser Phase-III-Studie wurde unter der Triple-Therapie erstmals ein OS von 20 Monaten erreicht.¹⁰

Ilhan-Mutlu zeigte auch aktuelle Daten vom ASCO-GI-Kongress 2026 zu neuen Anti-HER2-Medikamenten. So wurde in der Phase-III-Studie HERIZON-GEA-01 die Kombination des dualen HER2-gerichteten bispezifischen Antikörpers Zanidatamab mit Chemotherapie ± Tislelizumab gegen Trastuzumab plus Chemotherapie in der Erstlinie bei metastasiertem gastroösophagealem Karzinom getestet. Unter der Dreifachkombination wurde ein klinisch und statistisch signifikant verlängertes OS von mehr als 26 Monaten erreicht (vs. 19 Monate in der Kontrollgruppe, p=0,0043).¹¹

Ähnlich positive Resultate habe auch die Phase-III-Studie DESTINY-Gastric04 gebracht, die Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) in der Zweitlinie mit Ramucirumab plus Paclitaxel verglichen hatte, so Ilhan-Mutlu. Die Zugabe von T-DXd verlängerte das OS um mehr als drei Monate (14,7 vs. 11,4 Mo.; p=0,004).¹² Inzwischen wurden Studien initiiert, die T-DXd in der Erstlinie bei metastasiertem gastroösophagealem Karzinom untersuchen. Dazu zählen ARTEMIDE-Gastric01 und DESTINY-Gastric05, die beide auch Patient:innen in Österreich rekrutieren.

Cluster 6: HER2-/Claudin-18.2-positiv

Rund 4% der gastroösophagealen Tumoren sind positiv für beide Targets. Die Patient:innen können entweder eine Anti-HER2- oder eine Anti-Claudin-18.2-Therapie erhalten.³ Eine Kombination der beiden sei noch nicht untersucht und daher nicht indiziert, betonte die Referentin. Diese Subgruppe sei aber auch deshalb interessant, weil man hier in Zukunft weitere bispezifische Antikörper entwickeln könne, sagte sie.

Cluster 7: positiv für Claudin 18.2 und Immunmarker (PD-L1 oder MSI-high)

Diese Gruppe kann entweder mit Immun- oder mit zielgerichteter Therapie behandelt werden. Die Kombination der beiden Ansätze wurde aktuell in Kohorte4 der Phase-II-Studie ILUSTRO untersucht. Die Patient:innen erhielten Zolbetuximab/Chemotherapie/Nivolumab und es zeigte sich, dass diese Kombination in der Gruppe mit hochpositivem Claudin 18.2 und einem PD-L1-CPS >1 im Vergleich zu CPS <1 das progressionsfreie Überleben mehr als verdoppeln konnte (23,6 vs. 12,1 Mo.).¹³ Derzeit läuft die Phase-III-Studie LUCERNA (NCT06901531), welche die Kombination in einer größeren Kohorte untersucht.

OS innerhalb von 15 Jahren verdoppelt

Als 2010 die ToGA-Studie¹⁴ veröffentlicht wurde, erreichte die Chemotherapie-Gruppe ein medianes OS von 11,1 Monaten. Inzwischen liegt es dank der Präzisionsmedizin mit molekularer Charakterisierung und IHC sowie davon abgeleiteter Therapie bei 20 Monaten. „Das ist ein großer Fortschritt. Das ist die Zukunft. Jede:r Patient:in muss ein molekulares Workup bekommen, bevor wir die Therapie initiieren“, schloss Ilhan-Mutlu.

Weitere spannende Vorträge

Für eine umfassende Betrachtung des Themas sorgten die Vorträge von

• Ass. Prof. PD Dr. Werner Dolak, Universitätsklinik für Innere Medizin III, MedUni Wien/AKH Wien: „Endoskopie heute: von der Diagnostik bis zur Behandlung gastroösophagealer Tumoren“,

• Assoc. Prof. PD Dr. Reza Asari, Universitätsklinik für Allgemeinchirurgie, MedUni Wien/AKH Wien: „Moderne chirurgische Konzepte: von der Robotik bis zur Organerhaltung und Oligometastasenchirurgie“,

• Claudia Preßnig, DGKP, Universitätsklinik für Innere Medizin I, MedUni Wien/AKH Wien: „Supportive Therapie neu gedacht: Expertise der Cancer Nurse“

sowie zwei Fälle aus dem Tumorboard.

Für Fragen zu den Studien ARTEMIDE-Gastric01 und DESTINY-Gastric05 kann Prof. Aysegül Ilhan-Mutlu ( aysegul.ilhan@meduniwien.ac.at ) kontaktiert werden.

Literatur: