Updates in der Systemtherapie des HER2-positiven Mammakarzinoms

Die Geschichte der Behandlung des HER2-positiven (HER2+) Mammakarzinoms ist letztlich eine Erfolgsgeschichte. Mit einem ursprünglich negativ prognostischen Marker wurde durch die Entwicklung zielgerichteter Therapien einer der größten Fortschritte in der Onkologie erzielt. Nach mehr als einer Dekade zeichnen sich nun neue potenzielle Standards in der Behandlung des metastasierten HER2+ Mammakarzinoms ab.

Geschichtlicher Überblick – vom Onkogen bis zur Zulassung von Trastuzumab

Anfang der 1980er-Jahre identifizierte die Arbeitsgruppe um Robert Weinberg HER2/neu als Onkogen in Neuroblastomen.¹ Diese Entdeckung markierte einen Meilenstein im Verständnis, dass genetische Veränderungen maßgeblich zur Tumorentstehung beitragen können. Später gelang es einem Team um Axel Ullrich bei Genentech, die Gensequenz von HER2 erfolgreich zu klonieren und eine spezifische DNA-Sonde zu entwickeln. Diese wurde dann von einem Team um Dennis Slamon an einer zuvor gesammelten „Tumorbank“ getestet. Dabei zeigten sich insbesondere beim Mammakarzinom überraschende Ergebnisse: Rund 25% der untersuchten Tumoren wiesen eine Amplifikation des HER2-Gens auf, welche mit einer signifikant schlechteren Prognose assoziiert war.² Aufbauend auf dieser Entdeckung folgte als nächster Schritt die Entwicklung von HER2-Antikörpern. Am Ende der Entwicklung stand Trastuzumab, auch bekannt unter dem Handelsnamen Herceptin® – einem Kunstwort, abgeleitet von HER2, „intercept“ und „inhibit“.³ In den 1990er-Jahren wurden die ersten Phase-I-Studien mit Trastuzumab bei Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem (HER2+) Mammakarzinom initiiert. Nach Durchführung von Phase-III-Studien wurde Trastuzumab 1998 in der Behandlung des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms zugelassen.⁴

Duale HER2-Blockade + Taxan: der aktuelle Therapiestandard

Hinsichtlich des Chemotherapie-Backbones erwiesen sich Taxane als geeignete Kombinationspartner für Trastuzumab. Als nächster Schritt folgte die Entwicklung von Pertuzumab, einem weiteren HER2-Antikörper, der an einer anderen Bindungsdomäne ansetzt. Pertuzumab hemmt insbesondere die Aktivierung des HER2-Signalwegs, indem es die Heterodimerisierung mit verwandten Rezeptoren – insbesondere HER1, HER3 und HER4 – verhindert.⁵ In der CLEOPATRA-Studie zeigte die Kombination aus Trastuzumab, Pertuzumab und Docetaxel eine signifikante Überlegenheit gegenüber der Kombination aus Trastuzumab und Docetaxel. So lag die objektive Ansprechrate bei 80,2% versus 69,3%, das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) bei 18,3 versus 12,7 Monate, und auch das mediane Gesamtüberleben (OS) wurde deutlich verlängert (57,1 versus 40,8 Monate).^6,7 Die Induktionschemotherapie mit Docetaxel wurde in der Regel nach 6–8 Zyklen beendet, woraufhin eine Erhaltungstherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab fortgeführt wurde. Bei Patientinnen mit triple-positiver Erkrankung, d.h. HER2+ und Hormonrezeptor-positiv (HR+), kann die Erhaltungstherapie zusätzlich durch die Gabe einer endokrinen Therapie optimiert werden, wie bereits – im zwar indirekten Vergleich – Ergebnisse der PERTAIN-Studie gezeigt haben.⁸

Nach mehr als einer Dekade: neue Therapiestandards?

Die Daten der CLEOPATRA-Studie bildeten über mehr als eine Dekade den Therapiestandard beim HER2-positiven Mammakarzinom. Auf dem SABCS 2024 wurden nun Ergebnisse vorgestellt, die zeigen, wie sich die Erhaltungstherapie weiter verbessern lässt. Die PATINA-Studie untersuchte den Einsatz von Palbociclib in der Erhaltungstherapie des metastasierten, triple-positiven Mammakarzinoms. Eingeschlossen wurden ausschließlich Patientinnen, die auf die Induktionstherapie angesprochen hatten, sodass eine Population mit insgesamt günstigem Risikoprofil betrachtet wurde. Durch die Zugabe von Palbociclib konnte eine klinisch relevante Verlängerung des medianen PFS erzielt werden – von 29,1 auf 44,3 Monate, entsprechend einem Zugewinn von 15,2 Monaten – bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.⁹ Zudem war das HER2+ Mammakarzinom der erste solide Tumor, bei dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs) zugelassen wurden. Auf Grundlage der EMILIA-Studie etablierte sich zunächst Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) in der Zweitlinientherapie.¹⁰ Dieser Standard änderte sich jedoch auf Basis der Daten der DESTINY-Breast03-Studie: Darin erwies sich Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) gegenüber T-DM1 als deutlich überlegen. Unter T-DXd betrug das PFS 28,8 Monate im Vergleich zu 6,8 Monaten unter T-DM1; auch das Gesamtüberleben (OS) war signifikant verlängert.¹¹ Darüber hinaus belegen die TUXEDO-1- und DESTINY-Breast12-Studien die hohe intrakranielle Wirksamkeit von T-DXd mit relevanten Ansprechraten bei Patientinnen mit zerebraler Metastasierung.^12,13 Aus der DESTINY-Breast09-Studie liegen nun erste Daten zum Einsatz von T-DXd in der Erstlinientherapie des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms vor. DESTINY-Breast09 war eine dreiarmige Studie, in der T-DXd als Monotherapie, T-DXd in Kombination mit Pertuzumab (T-DXd-P) sowie der bisherige Standard aus Trastuzumab, Pertuzumab und Docetaxel (THP) miteinander verglichen wurden. Auf dem ASCO 2025 wurden Ergebnisse der beiden Arme T-DXd-P und THP vorgestellt; Daten aus dem dritten Studienarm stehen bislang noch aus. Unter der Kombination T-DXd-P wurde ein medianes PFS von 40,7 Monaten erreicht, verglichen mit 26,9 Monaten im Kontrollarm (Abb. 1). Darüber hinaus zeigten sich eine höhere objektive Ansprechrate (85,1% vs. 78,6%) sowie ein größerer Anteil radiologischer Komplettremissionen (15,1% vs. 8,5%). Während im Kontrollarm die Chemotherapie nach sechs bis acht Zyklen beendet wurde, erfolgte die Gabe von T-DXd bis zum Progress oder bis zum Auftreten einer Unverträglichkeit. Zudem erhielt nur ein geringer Anteil der mit THP behandelten Patientinnen in der Zweitlinie T-DXd, entgegen dem aktuellen klinischen Standard. Hinsichtlich der Toxizität zeigte sich eine vergleichbare Rate an T-DXd-assoziierter ILD/Pneumonitis wie in anderen Studien zu T-DXd (12%); es traten zwei ILD-bedingte Todesfälle auf. Gastrointestinale Nebenwirkungen, insbesondere Übelkeit und Diarrhö, waren unter T-DXd-P häufiger als unter THP, wohingegen Polyneuropathien seltener beobachtet wurden.¹⁴ Eine auf dem ESMO 2025 vorgestellte Subgruppenanalyse zeigte einen Vorteil für T-DXd-P – unabhängig davon, ob die Erkrankung primär metastasiert war, sowie unabhängig vom PIK3CA-Mutationsstatus oder Hormonrezeptor-Status. Es bleibt offen, wie die Substanz in der klinischen Routine in der Erstlinientherapie zum Einsatz kommen wird – ob bis zur „best response“, mit Umstellung auf eine Erhaltungstherapie nach sechs bis acht Zyklen, in kontinuierlicher Gabe bis zum Progress oder nur bei Hochrisikopatientinnen. Die Effektivität eines Konzepts mit Induktionstherapie durch T-DXd über sechs Zyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab, wird derzeit beispielsweise in der DEMETHER-Studie untersucht.¹⁵

Abb. 1: Die Behandlung mit T-DXd + P zeigt ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben im Vergleich zu THP (modifiziert nach Tolaney SM et al.),¹⁴ BICR = „blinded independent central review“

Therapieoptionen nach T-DXd und zukünftige Entwicklungen

Durch den zunehmend früheren Einsatz von T-DXd stellt sich die Frage nach wirksamen Therapieoptionen im Falle eines Progresses oder bei Unverträglichkeit. Hierzu liegen derzeit noch keine Daten aus großen klinischen Studien vor. In der klinischen Praxis („real world“) zählt jedoch die Kombination aus Tucatinib, Trastuzumab und Capecitabin – entsprechend dem HER2CLIMB-Schema – zu den am häufigsten eingesetzten Protokollen.¹⁶ Damit konnte bei rund 30% der Patientinnen ein objektives Ansprechen und bei weiteren 30% eine Krankheitsstabilisierung erzielt werden. Das mediane PFS lag jedoch lediglich bei 4,4 bzw. 7,3 Monaten – abhängig davon, ob T-DXd aufgrund einer Progression oder wegen Unverträglichkeit abgesetzt werden musste.¹⁷ Zukünftige Entwicklungen sind dringend erforderlich. Neben dem Ansatz, etablierte Therapien miteinander zu kombinieren (z.B. Tucatinib mit T-DXd oder T-DM1) und die Erhaltungstherapie weiter zu optimieren (z.B. durch den Einsatz von Giredestrant, Tucatinib oder auch Checkpoint-Inhibitoren), werden auch Konzepte, die bislang vor allem aus der Hämatologie bekannt sind, in klinischen Studien geprüft. So werden derzeit beispielsweise bispezifische T-Zell-Engager (HER2×CD3) in ersten Phase-I-Studien geprüft.¹⁸ Vor allem aufgrund des „Tumor Microenvironment“ ist jedoch mit einer geringeren Wirksamkeit im Vergleich zu hämatologischen Erkrankungen zu rechnen. Die aktuell verfügbaren ADCs nutzen entweder Topoisomerase-Inhibitoren oder Mikrotubuli-Inhibitoren als Payloads, sodass beim sequenziellen Einsatz Crossresistenzen entstehen können. Neue Entwicklungen zielen daher nicht nur auf alternative Payloads ab, sondern auch auf innovative Konzepte wie die Kopplung von Antikörpern an Protein-Degrader (DACs) oder an Oligonukleotide (AOCs).¹⁹ Eine weitere Strategie zielt auf die Optimierung der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie im lokalisierten Setting ab, mit dem Ziel, systemische Rezidive zu verhindern. Auch in diesem Kontext halten ADCs nun Einzug. Bei Patientinnen mit Hochrisikosituation wurden kürzlich auf dem ESMO 2025 vielversprechende Daten zu T-DXd vorgestellt – sowohl im neoadjuvanten Setting (DESTINY-Breast11) als auch im adjuvanten Setting bei Patientinnen ohne pathologische Komplettremission in lokoregionären Lymphknoten (ypN+) und/oder mit hohem Ausgangsrisiko (DESTINY-Breast05).^20,21 Neben diesen Studien zur Therapiemaximierung existieren aber auch Konzepte zur Deeskalation. So werden bei metastasierter triple-positiver Erkrankung zunehmend „chemotherapiefreie“ Therapiekonzepte, d.h. Kombinationen aus CDK4/6-Hemmern, endokriner Therapie und HER2-Blockade, geprüft.^22,23 Zu guter Letzt wird bei Patientinnen mit metastasierter Erkrankung und kompletter Remission auch in randomisierten Studien ein Absetzen der HER2-gerichteten Therapie untersucht – ein Ansatz, der die hohe Effektivität der verfügbaren Behandlungsoptionen und die teils sehr gute Prognose dieser Patientinnen nochmals unterstreicht.²⁴

Fazit

In der Behandlung des metastasierten HER2-positiven Mammakarzinoms zeichnen sich derzeit potenzielle neue Therapiestandards ab. Die PATINA-Studie bestätigte die Wirksamkeit von CDK4/6-Inhibitoren in der Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit metastasierter, triple-positiver Erkrankung. Gleichzeitig deutet sich mit T-DXd in Kombination mit Pertuzumab ein neuer Erstlinienstandard an, dessen Einsatz in der klinischen Routine jedoch noch offene Fragen aufwirft. Darüber hinaus zeigen Studien vielversprechende Daten zu „chemotherapiefreien“ Kombinationen bei triple-positiver Erkrankung in der Erstlinientherapie, im Sinne einer Therapiedeeskalation.