Aktuelle Empfehlungen zur Glukokortikoidinduzierten Nebenniereninsuffizienz

Prof. Dr. Felix Beuschlein, Direktor der Klinik für Endokrinologie, Diabetologie und Klinische Ernährung am Universitätsspital Zürich, erläuterte bei der Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Endokrinologie und Diabetologie (SGED) die Auswirkungen von Glukokortikoiden auf die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA-Achse) und ging auf Empfehlungen der aktuellen Leitlinie¹ ein, unter anderem Testverfahren und die Behandlung im Notfall.

Die Glukokortikoidexposition ist ein multidimensionaler Risikofaktor, sagte Beuschlein. Darin fließen Dosierungshäufigkeit, Verabreichungsart, Therapiedauer, Wirkstärke der Glukokortikoide und die individuelle Empfindlichkeit des Patienten ein. Daher existieren keine festen Grenzwerte, sondern Bereiche, ab denen das Risiko für eine Nebenniereninsuffizienz (NNI) ansteigt. So steigert eine Glukokortikoidtherapie über drei bis vier Wochen oder länger das Risiko für eine NNI, ebenso jede Dosis, die höher ist als ein Hydrocortisonäquivalent von 15–25mg/d (4–6mg Prednison, 3–5mg Methylprednison, 0,25–0,5mg Dexamethason).

Ein Problem beim Erstellen der Leitlinie der European Society of Endocrinology and Endocrine Society¹ sei die geringe Qualität der Evidenz gewesen, erklärte der Experte. Von den kleinen und recht heterogenen Studien sind dir meisten deskriptiv und liefern keine konkreten Anhaltspunkte für eine optimale Behandlung, etwa das Ausschleichen der Dosis. Die Literatur zu den Testverfahren stellt keinen Zusammenhang zwischen biochemischen Befunden und klinischen Ergebnissen her. „Es ist ein Unterschied, ob wir aus labortechnischer Sicht sagen, dass eine Person eine Nebenniereninsuffizienz hat, oder ob es zu einer Nebennierenkrise gekommen ist und der Patient durch die Situation gefährdet war“, betonte Beuschlein. Und obwohl die Evidenz für klinische Empfehlungen sehr gering sei, müssten dennoch einige Leitlinien befolgt werden.

Therapie mit Glukokortikoiden

Nicht jeder Patient, der Glukokortikoide einnimmt, müsse von einem Endokrinologen betreut werden, da die Substanzen auch bei vielen nichtendokrinen Krankheiten, Entzündungen, Autoimmunkrankheiten, allergischen Reaktionen und zur Vorbeugung von Transplantatabstossungen eingesetzt werden. Deshalb ist die Glukokortikoidtherapie eine allgemeine medizinische Kompetenz, so Beuschlein. Wichtig sei, dass die Patienten über die Therapie, einschliesslich der endokrinen Aspekte, aufgeklärt werden müssen. Dadurch können Notfallbehandlungen vermieden werden. Diese Aufklärung muss wiederholt werden, sobald die physiologische, endokrine Ausschleichphase beginnt, da vom Therapiebeginn bis zu dem Zeitpunkt, an dem eine NNI problematisch werden kann, Wochen und Monate vergehen können.

Vorgehen beim Ausschleichen

Bei einer Glukokortikoidtherapie von weniger als drei bis vier Wochen müssen die Medikamente, unabhängig von der Dosis, nicht ausgeschlichen werden. In diesen Fällen könnten Glukokortikoide ohne Tests abgesetzt werden, da die Gefahr einer HPA-Achsen-Suppression gering sei, sagte Beuschlein.

Bei einer Langzeitbehandlung sollten die Medikamente erst ausgeschlichen werden, wenn die Grundkrankheit unter Kontrolle ist. Bei Patienten, die eine relativ hohe Dosis systemischer Glukokortikoide erhalten haben, sollte der morgendliche Cortisolspiegel gemessen und die Erholung der HPA-Achse überprüft werden. Dann könne der Endokrinologe beurteilen, ob eine Änderung oder das Absetzen der Glukokortikoide in Erwägung gezogen werden kann oder nicht.

Testung auf NNI

Beuschlein erläuterte, was geschieht, wenn bei Patienten unter supraphysiologischen Glukokortikoiddosen (≥Hydrocortisonäquivalent von 15–25mg/d) die Therapie beendet wird: Im Laufe der Zeit pendelt sich die HPA-Achse wieder ein. Dabei kann es zu einer überschießenden ACTH-Reaktion kommen. Anschließend normalisiert sich der Cortisolspiegel, bis der zirkadiane Rhythmus wiederhergestellt ist (Abb.1). Von routinemäßigen Tests auf NNI riet er ab, da man außer bei Patienten mit endogenem Cushing-Syndrom, bei denen die Cortisolwerte nicht nachweisbar oder sehr niedrig sind, keinen großen Unterschied erwarten würde.

Die Art des Glukokortikoids beeinflusst ebenfalls die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Nebennierenrindenfunktion. Die Steroide unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Äquivalenzdosis, ihrer Glukokortikoidpotenz und ihrer Plasma- und biologischen Halbwertszeit. So hat beispielsweise Hydrocortison eine Halbwertszeit von 8 bis 12 Stunden, Betamethason hingegen 36 bis 72 Stunden. Es gebe Hinweise, dass Patienten, bei denen eine Dosisreduktion lang wirksamer Glukokortikoide begonnen wird, eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine Erholung der HPA-Achse aufweisen. Daher ist es für diese Patienten ratsam, auf kürzer wirksame Substanzen umzustellen, zum Beispiel von Dexamethason auf Prednison oder Hydrocortison, um die Erholungschancen zu erhöhen, erklärte der Experte.

Glukokortikoid-Entzugssyndrom

Kommt es im Zuge einer Dosisreduktion zu Beschwerden wie Müdigkeit, Übelkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, kann es sich um ein Glukokortikoid-Entzugssyndrom handeln. Dies sei komplex, weil sich die allgemeinen Symptome des Glukokortikoid-Entzugssyndroms und der NNI ähnelten, so Beuschlein. Klinische Hinweise auf ein Glukokortikoid-Entzugssyndrom sind zum Beispiel Cushing-ähnliche Symptome, vor allem in der Frühphase des Ausschleichens. Bei einer NNI stünden eher Gewichtsverlust, Hypotonie und Orthostase im Vordergrund.

Das Glukokortikoid-Entzugssyndrom kann zu jeder Zeit während des Ausschleichens auftreten, meist, wenn Prednison unter 15mg/d gesenkt wird. In schweren Fällen sei es ratsam, die Glukokortikoiddosis vorübergehend auf die zuletzt tolerierte Dosis zu erhöhen und die Dauer der Ausschleichphase zu verlängern. Dies sei zwar nicht durch Studien belegt, entspreche aber guter klinischer Praxis, erklärte der Experte. Wichtig sei, den Patienten zu erklären, dass die Symptome nicht zwangsläufig gefährlich sind und sich ihr Zustand auch wieder verbessern kann, betonte er.

Überwachung der Glukokortikoid-Ausschleichtherapie

Es gibt zwei Möglichkeiten: Die erste besteht darin, die Glukokortikoiddosis unter klinischer Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer NNI schrittweise zu reduzieren. Die andere Option ist, den morgendlichen Cortisolspiegel zu bestimmen, um die Erholung der HPA-Achse quantitativ zu erfassen. Der Cortisolwert solle dabei als Kontinuum betrachtet werden: Liegt er unter 150nmol/l, ist die Wahrscheinlichkeit einer NNI hoch, während bei Werten von 300nmol/l oder mehr das Risiko sehr gering ist (Abb.2). In diesem Fall kann man die Glukokortikoide weiter ausschleichen oder ganz absetzen, sagte Beuschlein.

Bei niedrigen morgendlichen Cortisolwerten sollten diese nach drei Monaten erneut bestimmt werden. Dann könne man versuchen, die Dosis leicht zu reduzieren. Ein sofortiges Absetzen ist wahrscheinlich noch nicht angebracht, so Beuschlein. Bei Werten zwischen 150 und 300nmol/l sollte die Messung in einigen Wochen wiederholt werden, in der Hoffnung, dass sich der Patient auf dem Weg der Besserung befinde. Auf routinemäßige dynamische Tests sollte verzichtet werden, außer bei Cortisolwerten im mittleren Bereich, die sich nicht verändern. Hier können zusätzlich dynamische Tests in Erwägung gezogen werden, sagte der Experte.

Bewusstsein für Glukokortikoid-induzierte NNI schaffen

Bei Patienten, die Anzeichen und Symptome einer NNI aufweisen, sollte man diesem Verdacht immer nachgehen, so Beuschlein. Eine NNI kann ebenfalls bei Patienten vorkommen, die mehrere Glukokortikoidpräparate gleichzeitig oder nacheinander erhalten, zum Beispiel hohe Dosen inhalativer oder topischer Glukokortikoide; außerdem bei intraartikulären Glukokortikoidinjektionen in den letzten zwei Monaten. Triamcinolon etwa unterdrückt die HPA-Achse über einen längeren Zeitraum und kann die genannten Effekte hervorrufen, die sich auch im Labor nachweisen lassen. Cytochrom-P4503A4-Inhibitoren, die beispielsweise in der HIV-Therapie eingesetzt werden, können aufgrund ihrer starken Hemmwirkung die Wirksamkeit von Steroiden erhöhen und ebenfalls zu einer NNI führen.

Auch Patienten, die Anzeichen oder Symptome eines exogenen Cushing-Syndroms aufweisen, leiden vermutlich unter einer Glukokortikoid-induzierten NNI, sagte der Experte. Wenn Haut, Muskeln usw. Anzeichen für eine Wirkung der Glukokortikoide zeigen, sei die Wahrscheinlichkeit hoch, dass dies auch auf Ebene des Hypothalamus und der Hypophyse der Fall ist.

Wann einen Endokrinologen hinzuziehen?

Eine NNI kann sich über einen längeren Zeitraum entwickeln und Monate, manchmal sogar Jahre brauchen, bis nach dem Absetzen von Glukokortikoiden eine Besserung eintritt. Vorgeschlagen wird, bei Patienten, bei denen sich die HPA-Achse innerhalb eines Jahres oder länger unter physiologischen Dosen nicht erholt, endokrinologische Expertise einzuholen. Dann können Krankheiten wie ein Hypophysenadenom vorliegen, die sonst übersehen würden.

Ein weiterer wichtiger Punkt: Von der Anwendung von Fludrocortison wird abgeraten, da dieses Medikament das Angiotensin-Renin-System beeinflusst und nicht die Glukokortikoide der HPA-Achse unterdrückt. Daher ist es in der Regel nicht notwendig.

Notfall Nebennierenkrise (Addison-Krise)

Wenn Patienten, die aktuell Glukokortikoide einnehmen oder deren Dosis kürzlich reduziert wurde (wobei der genaue Zeitpunkt unklar ist), hämodynamisch instabil sind, häufig erbrechen und Durchfall haben, muss eine Nebennierenkrise (Addison-Krise) in Betracht gezogen werden, so Beuschlein. Dies gilt unabhängig vom Glukokortikoidtyp, der Verabreichungsart und Dosis. Man sollte daher vom schlimmsten Fall ausgehen, selbst wenn man sich nicht sicher sei oder Hinweise darauf vorliegen, dass dies nicht der Fall ist. Die Behandlung erfolgt in der Regel wie bei anderen Formen der NNI (primär oder sekundär) mit einer parenteralen Hydrocortisongabe, gefolgt von einer 24-stündigen Hydrocortisoninfusion. In den meisten Fällen ist zusätzlich eine Flüssigkeitssubstitution erforderlich; die Betroffenen müssen in der Regel intensivmedizinisch behandelt werden, sagte der Experte. Gleiches gilt bei anhaltendem Erbrechen und Durchfall ohne hämodynamische Instabilität. Hier besteht der Verdacht, dass orale Glukokortikoide nicht wirken, weshalb die parenterale Gabe erwogen werden sollte.

Patienten, die aktuell oder vor Kurzem Glukokortikoide eingenommen haben und nicht auf eine glukokortikoidinduzierte NNI getestet wurden, sollten bei Stressbelastung eine Stressdosis erhalten. Dies entspricht guter klinischer Praxis und unterscheide sich kaum von der Behandlung der Addison-Krankheit oder anderer Formen der sekundären NNI, erklärte Beuschlein.

Abschließend erwähnte er noch, dass weitere Forschung dringend erforderlich sei, da die Evidenz für alle Leitlinienempfehlungen gering bis sehr gering sei. Daher würden klinische Studien in diesem Bereich mit Spannung erwartet.

Quelle:

Literatur: